Akut ketamin uygulamasının kognitif fonksiyonlar üzerine etkilerinin araştırılması

Amaç: Major Depresif Bozukluk tedavisinde kullanılan klasik ajanların etkilerinin belli bir periyod sonrasında baĢlaması ve vakaların önemli bir kısmında etkisiz kalmaları, yeni ve hızlı-etkili terapötik yaklaĢımlara ihtiyaç duyulmasına sebep olmaktadır. Literatürde, subanestezik tek-doz ketamin uygulamasının, hızlı ve güçlü antidepresan-benzeri etkiler oluĢturduğu, tekrarlanan yüksek-doz uygulamaların ise kognitif fonksiyon bozukluklarına neden olduğu belirtilmektedir. Antidepresan etki oluĢumuna, serotonerjik aĢırımda güçlenme ve AMPA reseptör aktivasyonunu içeren çeĢitli mekanizmaların katkı sağladığı vurgulanmaktadır. Bu çalıĢmada, subanestezik dozda ketamin'in tekrarlanan uygulamaları ile emosyonel bellek süreçleri (edinme, pekiĢtirme ve geri çağırma) üzerine oluĢan etkilerin incelenmesi; akut ketamin uygulamasının antidepresan etkinliğinde serotonerjik sistemin ve AMPA reseptörlerinin rollerinin araĢtırılması planlanmıĢtır. Gereç ve Yöntem: Bu amaçla deneklerin, methiothepin ile serotonin reseptör antagonizması veya p-klorofenil alanin ile serotonin deplesyonu suretiyle serotonerjik aktiviteleri, GYKI-52466 ile de AMPA reseptörleri baskılanmıĢır. Antidepresan kontrol grubu olarak fluoksetin kullanılmıĢ ve ketamin ile kombinasyonunun etkileri değerlendirilmiĢtir. Psikofarmakolojik incelemeler; zorunlu yüzme, açık alan, yükseltilmiĢ artı labirenti ve pasif sakınma test düzenekleriyle gerçekleĢtirilmiĢtir. Lipid peroksidasyonları, beyin malondialdehit seviyeleri incelenerek değerlendirilmiĢtir. Ek-4 xvi Beyin kesitlerinde kaspaz-3 ekspresyon seviyeleri incelenmiĢ ve histopatolojik değerlendirmeler yapılmıĢtır. Bulgular: Tekrarlanan ketamin uygulamalarıyla emosyonel bellek süreç performanslarında, kaspaz-3 ekspresyon ve malondialdehit seviyelerinde anlamlı farklılık gözlemlenmemiĢtir. Buna karĢın, ketamin uygulanan grupların beyin kesitlerinde gerçekleĢtirilen histopatolojik incelemelerde kısmi nörodejeneratif bulgular tespit edilmiĢtir. Subanestezik tek-doz ketamin uygulaması ile lokomotor aktivite etkilenmeksizin hızlı antidepresan-benzeri etkiler oluĢtuğu gözlemlenmiĢtir. Serotonerjik aktivitenin baskılanması ve AMPA reseptörlerinin antagonize edilmesi durumlarında ketamin'in antidepresan-benzeri etki oluĢturmakta baĢarısız olduğu anlaĢılmıĢtır. Sonuç: Kullandığımız subanestezik dozda ketamin'in tekrarlanan uygulamalarıyla beyinde kısmi nörodejenerasyonu iĢaret eden bulgular saptanmıĢ, oluĢan bu dejenerasyonun davranıĢ deneyleri ile incelenen emosyonel bellek süreçlerini etkileyecek boyutta olmadığı anlaĢılmıĢtır. GerçekleĢtirilecek ileri çalıĢmalar, ketamin'in antidepresan etki mekanizmasının ve glutamaterjik sistemin depresyondaki rolünün aydınlatılmasına olanak sağlayacaktır.