Sporadik alzheimer hastalığında DNA hedef gen varyantlarının taranması

Demansın en sık görülen türü olan, Alzheimer hastalığı (AH) çok etkenli sebeplerle ortaya çıkan kompleks nörodejeneratif bir hastalıktır. Erken teşhisin sporadik AH'nın ilerlemesini yavaşlattığının ve semptomlarını azalttığının saptanmasıyla sporadik AH için genetik risk faktörü tarama çalışmaları hız kazanmıştır. Sporadik Alzheimer hastalarının post-mortem beyin dokularında, Alzheimer fare modellerinde ve hücre hatlarında, spesifik bir baz eksizyon DNA tamir (BER) geni olmayan fare modelleri ve hücre hatlarında yapılan biyokimyasal, moleküler, hücresel ve davranış çalışmaları sporadik AH'nin etiyolojisi ve patolojisi ile BER mekanimasında meydana gelen hasarlar arasındaki ilişkiyi ortaya çıkarmıştır. BER yolağında görev alan proteinlerden biri olan POL β'nın ifade, miktar ve aktivitesinin sporadik AH'da çok düşük düzeyde olduğu ve total BER kapasitesinin POL β'ya bağlı olarak düştüğü gösterilmiştir. Bu nedenle, bu çalışmada, sporadik Alzheimer hastalarının post-mortem beyin dokularında POL β geni lokusu hedefe yönelik yeni nesil sekanslama yöntemiyle taranmıştır. POL β geninin 12. ekzonunda yerleşik rs3136797 (pro242arg) polimorfizmi ve 63 adet intronik polimorfizm saptanmıştır. Yaptığımız çalışmada elde ettiğimiz genetik değişimler arasında sadece Alzheimer hastalarında görülen polimorfizmlerden bazıları ilk kez bu çalışmada tespit edilmiştir ve toplumdaki sıklığı bilinmemektedir. AH dışındaki hastalıklar ile ilişkilendirilmiş ve maf değeri %1'in altında olan bazı polimorfizmler Alzheimer hastalarında ilk kez bu çalışmada gösterilmiştir. Alzheimer hasta grubunun çoğunluğunda belirgin bir şekilde öne çıkan bir polimorfizm olmasa da aynı kişide birden fazla POL β geni polimorfizmi saptanmış olup, bu ek (additive) bir etki yaratabilir. Bu çalışmada saptanan polimorfizmlerin, sporadik AH tanısında bir biyobelirteç olup olamayacağını göstermek için, popülasyon çalışmaları ile örnek sayısı artırılıp, önemli olabileceği düşünülen genetik varyantların toplumdaki sıklığı araştırılarak, sporadik Alzheimer hastalarındaki sıklığı ile karşılaştırılmalıdır. Yeni bulunan genetik değişimlerin hastalığın etiyopatolojisindeki rolleri işlevsel olarak araştırılmalıdır.