Çocukluk çağı santral sinir sistemi tümörlerinin bir alt grubu olan emriyonel tümörlü olgularda HSNF5/INI1 gen mutasyonlarının araştırılması

Amaç: Bu çalışmada, çocukluk çağı santral sinir sistemi tümörlerinin bir alt grubu olan embriyonel tümörlerden, atipik teratoid rabdoid tümör (AT/RT), tanısı almış olan hastalarda, bu tümör ile ilişkili olan bir tümör supresör gen (hSNF5/INI1) mutasyonunun araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: 2010-2015 yılları arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde AT/RT tanısı almış olguların dosya verileri incelendi. Klinik bulguları ve tümör dokusunda INI1 ekspresyonu açısından yapılmış olan immunohistokimyasal analiz sonuçları değerlendirildi. Olguların hepsinin tümör dokusuna ait patoloji preparatlarından ve ulaşılabilen olguların periferik kanlarından elde edilen DNA ile hSNF5/INI1 geni için tüm eksonik bölgeler PCR ile çoğaltılıp, jel elektroforezi ile kontrol edildikten sonra, DNA dizi analizi gerçekleştirildi. Elde edilen sonuçlar referans genom ile karşılaştırıldı. Tespit edilen varyasyonların patojenitesi ACMG 2015 kriterlerine göre değerlendirildi. Tümör dokusunda mutasyon tespitedilen hastalardan ulaşılabilenlerde periferik kan DNA'sında analiz tekrarlandı, ulaşılamayanlarda anne ve babada periferik kan DNA analizi yapıldı. Bulgular:Çalışmamıza toplam 10 hasta aldık, bunların 7'si SSS'nin AT/RT'ü, 2'si yumuşak dokuda rabdoid tümör, biri renal rabdoid tümör tanılıydı. Santral sinir sisteminin(SSS) AT/RT'ü tanısı alan 7 hastanın 4'ü (%57) kız, 3'ü (%43) erkekti. Bu olguların ortanca tanı yaşı 18 ay (3 ay-12,9 yaş) bulundu. Hastalarımızın %85'i 36 aydan önce tanı almıştı. Hastalarımızın ortalama sağ kalım süresi 5,8 (±28,7)aydı. SSS'nin AT/RT'ü tanısı ile izlenen olguların 4'ünde (%57) tümör infratentorial yerleşimli iken 3'ünde (%43) supratentorial yerleşimlidir. Supratentorial bölgeye yerleşen tümör nedeni ile izlenen hastalarda ortanca tanı yaşı 19 ay (16 ay-12,9 yaş), ortalama sağ kalım süresi 7,3 (±5,7) aydır. İnfratentorial bölgeye yerleşen tümör nedeni ile izlenen hastalarda ise ortanca tanı yaşı 17,5 ay (3-19ay), ortalama sağ kalım süresi 23,2 (±38,5) aydır. SSS'nin AT/RT'ü tanısı alan 7 hastadan 2'sine (%28,5) total eksizyon, 5'ine (%71,4) kısmi eksizyon yapılabilmişti. Total eksizyon yapılan hastaların ortalama sağ kalım süresi 43,5 (±53,7) ay bulunurken rezidü tümör dokusu kalan hastaların ortalama sağ kalım süresi 5,8 (±4,7) ay bulundu. SSS, yumuşak doku ve renal rabdoid tümör tanılı hastaların tümör dokusunda immunohistokimyasal yöntemler ile hSNF5/INI1 protein ekspresyonu bakıldı ve %77 hastada protein ekspresyon kaybı bulundu. Yumuşak doku ve renal rabdoid tümör tanılı hastaların hepsinde tümör dokusunda hSNF5/INI1 protein ekspresyon kaybı gösterildi. SSS'nin AT/RT'ü tanılı 7 hastadan 4'ünde protein ekspresyon kaybı mevcuttu, bir hastada protein ekspresyonu tamamen korunmuştu, bir hastada ise protein ekspresyonu fokal olarak korunmuştu. Bir hastada protein ekspresyonu değerlendirilmemişti. hSNF5/INI1 protein ekspresyon kaybı gösterilen hastaların ortanca tanı yaşı 18 ay (3-19 ay), ortalama sağ kalım süresi 3,2 (±2,6)aydı. hSNF/INI1gen dizisinde 4 hastada, tümör dokusunda mutasyon saptandı. Bu hastaların 3'ünün SSS'nin AT/RT'ü tanısı, 1'inin yumuşak dokuda rabdoid tümör tanısı mevcuttu. SSS'nin AT/RT'ü tanısı ile izlenen ve hSNF5/INI1 geninde mutasyon saptanan hastaların ortanca tanı yaşı 19 ay (17-19 ay), ortalama sağ kalım süresi 4 (±2,6) ay bulundu. hSNF5/INI1 geninde mutasyon saptanmayan hastaların ortanca tanı yaşı 17 ay (3 ay-12,9 yaş), ortalama sağ kalım süresi 25,7 (±37,1) ay bulundu. Yumuşak dokuda rabdoid tümör tanısı ile izlenen ve tümör dokusunda hSNF5/INI1 geninde mutasyon saptanan bir hasta vardı. Bu hastanın tanı anında yaşı 3,5 ay, sağ kalım süresi 15 aydı. Bu çalışma yapıldığı sırada hastalığı remisyondaydı. Tümör dokusunda mutasyon saptanan hastaların kanlarında elde edilen DNA'da mutasyon saptamadık. Mutasyon taşıyan hastaların anne babaları aynı mutasyon açısından Sanger dizi analizi kullanılarak değerlendirildi. Hastaların anne ve babalarının bu mutasyonu taşımadıkları gösterildi. Sonuç:AT/RT tanılı hastaların tümör dokusunda hSNF5/INI1 geninde mutasyon saptanması durumunda hastaların yaşam sürelerinin kısa olduğu gözlenmiştir. Bu nedenle prognozu belirlemede mutasyon analizi önerilebilir. Bu konuda daha geniş hasta gruplarında araştırma yapılmasına gereksinim vardır. Önceki yayınlardan farklı olarak AT/RT tanılı hasta grubumuzda kanda yapılan DNA analizlerinde hiçbir hastada hSNF5/INI1 geninde mutasyon saptanmamıştır. Bu sonucun kanda analiz yapılabilen hasta sayısının kısıtlılığı ile ilgili olduğu düşünülmüştür.