Karaciğer transplant alıcılarında HBV DNA mutasyonlarının enfeksiyonun nüksündeki rolü

Hepatit B virüsüne (HBV) bağlı son dönem karaciğer hastalığı, ülkemizde önemli bir karaciğer transplantasyonu sebebidir. HBV'ye bağlı nedenlerle karaciğer transplantasyonu uygulanan hastalarda greftin tekrar infeksiyonu (rekürrens) mortalite ve morbiditeyi arttırması bakımından günümüzde önemini koruyan bir problemdir. Rekürrensin önlenmesi için kullanılan Hepatit B immün globulin (HBIG) ve revers transkriptaz (RT) inhibitörleri, virüs üstünde baskı oluşturmakta, virüs replikasyonunun devam etmesi durumunda bu tedavilere dirençli virüs mutantları seçilebilmektedir.Çalışmamızda, merkezimizde karaciğer transplantasyonu sonrası rekürrens görülen ve plazma HBV DNA'sı pozitifleşen hastalardaki mutasyon profilinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Bunun için, 01/02/1997-06/08/2009 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversite Hastanesi'nde kronik HBV infeksiyonuna bağlı komplikasyonlar nedeniyle karaciğer transplantasyonu uygulanmış ve transplantasyon sonrası HBV DNA'sı pozitifleşmiş hastalara ait plazmalar çalışmaya dahil edilmiştir. HBV'ye ait PreS/S ve bununla örtüşen RT gen bölgesi polimeraz zincir tepkimesi (PZT) ile çoğaltılarak Sanger yöntemiyle çift yönlü dizi analizi yapılmıştır. Analiz sonuçları, referans dizilerle karşılaştırılarak mutasyon ve varyasyonlar belirlenmiştir.Transplantasyon sonrasında HBV DNA pozitifleşmiş 13 hastanın beşinde (%38,5) RT geninde ilaç direnç mutasyonu, üçünde (%23,1) antikordan kaçışla ilişkili S geni mutasyonu, üçünde ise (%23,1) her iki tip mutasyon birlikte görülmüştür. İki hastada (%15,4) dirençle ilgili mutasyon saptanmamıştır. Onüç hastadan transplantasyon sonrası serum HBsAg'si pozitifleşen hastalar değerlendirildiğinde dokuz hastanın üçünde ilaç direnç mutasyonu (%33,3), üçünde kaçışla ilişkili S geni mutasyonu (%33,3), üçünde her iki tip mutasyon birlikte görülmüştür (%33,3). İlaç direnci görülen sekiz hastanın üçünde transplantasyon öncesi sekans verileri elde edilmiş, hastalarda bu dönemde de ilaç direnç mutasyonları bulunduğu saptanmıştır. Transplantasyon öncesi sekans verisi edilen diğer üç hastanın birinde antikordan kaçışla ilgili mutasyon görülmüş, bu mutasyonun transplantasyon öncesi de bulunduğu belirlenmiştir.Saptanan antikordan kaçışla ilgili mutasyonlar: sY100C, sT118K, sP120T, sT123A, sT131N, sM133L, sD144A'dır. Literatürde en sık bildirilen sG145R mutasyonuna rastlanmamıştır. Bir hastada, ?a? determinantı'nda literatürde hakkında bilgi olmayan sN146H mutasyonu saptanmıştır.Transplantasyon sonrası görülen ilaç direnci paternleri rtL80I + L180M + A181V + M204V; rtL180M + S202G + M204V; rtL180M + M204V; rtM204I + L80V; rtM204I + L80I; rtM204I; rtA181V'dir.PreS2 bölgesinde iki hastada (%15,4) delesyonlar saptanmıştır. Bir hastada PreS1 bölgesinin ?S promoter? CCAAT motifinde CCAAG değişimi görülmüştür.Çalışmamızda, rekürrens görülen hastalarda saptanan antiviral direnç oranları (66.6%), benzer çalışmalarda bildirilen oranlara (47-59%) yakındır. Transplantasyon öncesi saptanan mutasyonlar, transplantasyon sonrasına da yansımaktadır. Bu nedenle, transplantasyon öncesi anti-viral ilaç kullanılmasına karşın HBV DNA pozitifliği devam eden hastalarda direnç profilinin belirlenmesi, transplantasyon sonrası uygulanacak profilaksiyi yönlendirerek rekürrensi önlemede faydalı olabilir.