Küçük hücreli akciğer kanserlerinde eksozom salınımını hedeflemenin tedaviye katkısının araştırılması

Küçük hücreli akciğer kanseri, akciğer kanserlerinin %15-20'sini oluşturmaktadır. Küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK); erken ve uzak metastaz yeteneği, yüksek proliferasyon kapasitesi, düşük sağkalım oranları ve agresif yapısı ile karakterize edilen tümörlerdir. KHAK'nin mevcut tedavisinde etoposid ile kombine sisplatin veya platin türevi bileşikler kullanılmaktadır. Ancak, son 30 yılda yapılan temel ve klinik araştırmalara rağmen, tedavisinde bir ilerleme kaydedilememiştir. Bu nedenle, KHAK'nin erken teşhisi ve tedavisi için yeni tedavi stratejileri ve yeni biyobelirteçler keşfedilmelidir. Son yıllarda, normal ve kanserli hücreler tarafından sürekli olarak salındığı saptanan eksozom adı verilen hücre dışı veziküllerin, hücreler arası iletişimde ve çeşitli kanser türlerinin ilerlemesinde önemli bir rol oynadığı tespit edilmiştir. Bu veziküllerin biyogenezini/salınımını hedeflemek için çeşitli inhibitörler geliştirilmeye başlanmıştır. Bu çalışmada, KHAK tedavisinde birçok kanser hücresi tarafından salgılandığı tespit edilen eksozomların hedeflenmesinin KHAK karsinogenezi ve tedavi süreci üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Deneyde eksozom salınımında rol oynayan Rab27a ve nSMase'i hedef alan Nexinhib20 ve GW4869 inhibitörleri kullanıldı. Bu inhibitörlerin tek başına veya mevcut tedaviye ek olarak KHAK hücre hatları olan N417 ve H524'e uygulanması, hücre proliferasyon tahlili ile belirlendi ve hücre çoğalma hızında önemli bir azalma meydana geldi (p< 0,0001). İnhibitörlerin tek başına ve mevcut tedaviye ek olarak kullanılmasının KHAK hücrelerinden salınan eksozom miktarlarında önemli azalmaya neden olduğu tespit edildi. Ayrıca mevcut tedaviye ek olarak GW4869 ve Nexinhib20 inhibitörlerinin kullanılması, KHAK hücrelerini apoptoza yönlendirdi. Hücrelere GW4869 ve Nexinhib20'nin tek başına veya kombine uygulanması sonucunda hücre siklusu genlerinin ve CD9, CD63, TSG101, Rab27A gibi eksozom marker genlerinin ifade düzeylerinin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azaldığı gözlemlendi (p< 0,0001). Sonuçlarımız, eksozomların in vitro olarak KHAK patogenezinde önemli rollere sahip olduğunu ve KHAK hücre hatlarında RAB27A ve nSMase genlerinin hedeflenmesinin ekzozomal yolun aktivitesini önemli ölçüde azalttığını ortaya koydu. Bu nedenle, mevcut tedavi stratejilerine ek olarak, RAB27A ve nSMase genlerinin KHAK tedavisinde potansiyel terapötik hedef olabileceğini düşünmekteyiz.