Theses supervised by Prof. Dr. Zafer Asım Kaplancıklı
11 theses · Anadolu University
Synthesis and biological evaluation of new cholinesterase inhibitors
Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder mostly influencing the elderly and causes death due to dementia. The main pathogenic feature connected with the progression of this multifactorial disease is the weakening of the cholinergic system in the brain. Cholinesterase (ChEs) inhibitors are recognized as one of the most promising targets in the treatment of AD. The inhibition of both enzymes has been approved as an appropriate therapeutic strategy to reduce the symptoms of disease and prevent disease progression; as well. The speed of medication explore has quickened detectably during the recent decade. Despite efforts to discover the original drugs, a radical treatment for this disease has not been found yet. A few drugs are approved by Food and Drug Administration to treat symptoms of AD. These medications are not ready to change or anticipate malady progression, they are, rather, palliative in easing the symptoms of malady. Inspired by what previously mentioned and by using simple and efficient synthetic way, 2-(9-acridinylamino)-2-oxoethyl piperazine/piperidine/morpholinecarbodithioate derivatives incorporating 9-aminoacridine and Donepezil like analogues were synthesized for the targeted modulation of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) activity. In general, we have achieved our desired aim, thus, eight derivatives demonstrated a specific and promising action against BChE. Furthermore, compound 4n showed probable inhibitory activity against both enzymes. It has been found that the active compounds are well tolerated in the cytotoxicity test. Possible interactions between the lead compound 4n and BChE enzyme were determined by a docking study. The findings obtained within this thesis will contribute to the development of new and effective synthetic anti-Alzheimer compounds and will ideally encourage future screening against AD.
Bazı 1-(2-aril-2-okzoetil)-2-[(morfolin-4-il)tiyoksometil]benzimidazol türevlerinin sentezi ve antikanser etkilerinin araştırılması
Bu çalışmada, bazı yeni 1-(2-aril-2-okzoetil)-2-[(morfolin-4-il)tiyoksometil]benzimidazol türevlerinin sentezi ve antikanser etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Bunun için, 2-(klorometil)benzimidazolden, Willgerodt-Kindler reaksiyonu ile 2-[(morfolin-4-il)tiyoksometil]benzimidazol oluşturulmuş, daha sonra bu bileşik bazı 2-bromo asetofenon türevleriyle, aseton içinde potasyum karbonat varlığında reaksiyona sokularak, sonuç bileşikleri elde edilmiştir. Bileşiklerin yapıları; FT-IR ve 1H-NMR, 13C-NMR ve MS spektral analiz verileri yardımıyla aydınlatılmıştır.Bileşiklerin antikanser aktiviteleri, C6, MCF-7 ve A549 tümör hücreleri üzerinde MTT, BrdU yöntemi kullanılarak ve akım sitometrisi ile ölçülmüştür. Test sonuçlarına göre bileşiklerin MCF-7 ve C6 hücrelerine A549 hücrelerinden daha fazla aktivite gösterdiği ve aralarında en aktif bileşiklerin 6, 7, 9 ve 12 olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca fenil halkası üzerinde 4-kloro sübstitüenti taşıyan bileşik 9'un C6 ve A549 hücrelerine standart ilaçlar Cisplatin ve Doksorubisin'den daha aktif olduğu gözlenmiştir.
Bazı yeni tiyazolin türevlerinin sentezleri ve antimikrobiyal etkilerinin araştırılması
Medisinal kimyada, antimikrobiyal ilaç tasarlama ve geliştirme çalışmalarında, hidrazon yapısı taşıyan tiyazolin türevi bileşikler büyük önem kazanmıştır.Bu çalışmada, hidrazon yapısı taşıyan yeni tiyazolin türevleri sentezlenmiş ve bu bileşiklerin antimikrobiyal etkileri araştırılmıştır.1-(Ariltiyoasetil)-4-aril tiyosemikarbazitlerin 2-bromoasetofenon türevleri ile reaksiyonu sonucu N'-(3,4-diariltiyazol-2(3H)-iliden)-2-(ariltiyo)asetohidrazit türevleri elde edilmiştir. Bu bileşiklerin yapıları, kızıl ötesi (IR), 1H-nükleer manyetik rezonans (1H-NMR), 13C-nükleer manyetik rezonans (13C-NMR), kütle spektrumları (MS) ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır.Sentezlenen bileşiklerin S. aureus, L. monocytogenes, E. coli, P. aeruginosa, M. luteus, B. subtilis, A. parasiticus, P. chrysogenum, T. harzianum, A. ochraceus, F. solani, F. moniliforme, F. culmorum ve C. albicans'a karşı antimikrobiyal etkileri değerlendirilmiştir.Antibakteriyel etki çalışmaları, B-5, B-22 ve B-40 bileşiklerinin P. aeruginosa'ya karşı streptomisin kadar etkili olduklarını göstermiştir.Sonuç bileşiklerinin tamamı, T. harzianum, A. ochraceus, F. solani, F. moniliforme, F. culmorum ve C. albicans'a karşı kayda değer antifungal etki göstermiştir.
Antikanser etkili yeni hidrazon türevlerinin sentezi, biyolojik aktiviteleri ve yapı-etki ilişkilerinin değerlendirilmesi
Kanser, dünya çapında ölümlerin başlıca nedenlerinden biridir. Mide kanseri tüm kanserlerin %5,6'sını oluşturmaktadır. H. Pylori ise mide kanserine neden olan en önemli patojendir. Üreaz ise nitrojen döngüsü için önemli bir enzim olarak bilinir ve mikrobiyal protein sentezi ve mikroorganizmaların büyümesi için oldukça önemlidir. Özellikle H. pylori'nin asidik pH'nın üstesinden gelip, mide ortamının mukus tabakasındaki bakterileri kolonize etmesini sağlar. Bu tez çalışmasında, 10 yeni hidrazon türevi (3a-3j) sentezlendi ve kimyasal yapıları NMR spektroskopisi kullanılarak aydınlatıldı. Daha sonra sentezlenen bileşiklerin antikanser etkileri iki farklı mide kanseri (SNU1 ve AGS) hücresi kullanılarak değerlendirildi. Bileşiklerin H. pylori'ye karşı antibakteriyel etkileri incelendi ve üreaz enzimine karşı inhibisyon potansiyelleri değerlendirildi. Antikanser aktivite sonuçları incelendiğinde, özellikle 3c bileşiği her iki kanser hücresine karşı (IC50= 54,10±1,72 ve 44,51±1,80 µM) referans ilaç sisplatinden (IC50= 84,80±3,31 91,85±2,24 µM) daha etkili olduğu bulunmuştur. Antibakteriyel aktivite sonucuna göre yine 3c bileşiğinin 4 µg/mL MIC değeri ve 8 µg/mL MBK değeri ile bileşikler arasında H. pylori'ye karşı en etkili bileşik olarak bulunmuştur. Bileşiklerin üreaz enzimine karşı inhibisyon potansiyelleri tiyoüre ile kıyaslanmıştır. Özellikle 3b, 3c, 3f ve 3j bileşiklerinin üreaza karşı pozitif kontrol olarak tiyoüreden daha yüksek etki gösterdiği bulunmuştur. Moleculer doking çalışması ise enzimin aktif bölgesi (üreaz) ile bileşik 3c arasındaki etkileşimi analiz etmek için gerçekleştirildi.
Alzheimer hastalığının tedavisine yönelik yeni hidrazon türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitilerinin değerlendirilmesi
In recent years, Alzheimer's disease has been addressed as a silent epidemic neurodegenerative disorder. Due to its complex pathophysiology, there is significant scientific interest in developing effective treatments that go beyond symptomatic relief. The goal is to raise the patient's quality of living and reduce the mortality rate associated with Alzheimer's, a goal that has not yet been fully realized, thus keeping Alzheimer's research in focus. In this PhD thesis, we designed a set consisting of 27 hybrid molecules based on the molecular structure of donepezil, as an acetylcholinesterase inhibitor (AChEI). The hybrid molecules feature dihydrothiazolyl hydrazone and phenyl piperidine moieties. The produced compounds were assessed for their biological activity and cytotoxicity using IR, NMR, and HRMS spectroscopy. The biological activity studies comprise that the compound coded D1.f was the most active one among the other 27 derivatives against AChE enzyme. The inhibitory activities (IC50 values) of this compound on the relevant enzymes range from 0.039 ±0.001 μM, and its IC50 values in the NIH3T3 fibroblast cell line value as 3.324±0.155 μΜ with the highest value of selectivity index SI 85.231 among other derivatives. Among all derivatives, D1.f demonstrated the best AChEI activity and optimal docking poses and stability in the molecular dynamics studies. based on the obtained data, molecule D1.f was a candidate for further investigations. Keywords: Acetylcholine Esterase Inhibitors, cytotoxicity, Alzheimer's Disease, Piperidine, thiazole ring, Hantzsch method
Yeni tiyazol türevi bileşiklerin sentezleri ve iki boyutlu NMR spektroskopisi ile yapı tayinleri
Tiyazol halkası bir azot ve bir kükürt atomu içeren beş üyeli heterosiklik bir yapı olup çeşitli doğal ürünlerde ve farmasötik bileşiklerde yaygın olarak bulunmakta ve sahip olduğu biyolojik aktivite nedeniyle kanser tedavisinde öncü bileşiklerden biri olmasıyla beraber birçok alanda ilaç keşfi ve geliştirme süreçlerinde büyük bir rol oynamaktadır. Bu tez çalışması kapsamında potansiyel biyolojik aktiviteye sahip yeni tiyazol türevi bileşiklerin sentezleri iki basamakta gerçekleştirilmiştir. İlk aşamada 4-metoksifeniletilamin kullanılarak izotiyasiyanat ile tepkimeye sokulup tiyoüresi oluşturulmuş ve sonrasında 2-bromoasetofenonlarla halka kapama reaksiyonları meydana gelmiştir. Sentezlenen bileşiklerin karakterizasyonu için IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve HRMS gibi klasik spektral analizlerin kullanılmasının yanı sıra yapı tayininde yüksek doğruluk sağlayan iki boyutlu NMR (COSY, HSQC, HMBC, NOESY vb.) spektroskopisinden de yararlanılmıştır. Bu teknikler kullanılarak bileşiklerin atomik düzeyde konumlandırılması ve yapısal doğrulamaları yapılmıştır. Çalışmanın sonuçları tiyazol çekirdeği taşıyan yeni türevlerin başarıyla sentezlenebildiğini ve bu yapıların 2D-NMR teknikleriyle detaylı şekilde aydınlatılabildiğini göstermektedir. Elde edilen veriler organik sentez ve yapısal karakterizasyon alanında literatüre katkı sağlayacak niteliktedir.
Yeni kinaz inhibitörlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Kanser hastalığı multifaktöriyel etkenli bir rahatsızlık olduğu için birçok sebebi bulunmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü raporuna göre kanser, yalnızca 2018'de tahmini 9.6 milyon ölümle dünya çapında kardiyovasküler hastalıklardan sonra ikinci önde gelen ölüm nedenini oluşturmuştur. Kinazlar insan genomunun %1.7'sini kapsayan en büyük gen ailesini oluşturur ve ilaç keşfi için ikinci büyük gen ailesini teşkil ederler. küçük moleküler kinaz inhibitörleri, klinik değerlendirmede kullanılan yeni antikanser terapötikler olarak yoğun bir şekilde ilgi görmektedir. Bu doktora tezi kapsamında yeni antikanser ajan geliştirmek için piridin ve pirimidin halkası içeren yeni bileşikler sentezlenmiştir. İmatinib öncül bileşik olarak kullanılmış ve aktiviteyi arttırmak amacıyla çeşitli modifikasyonlar yapılmıştır. Bileşiklerin sentezleri literatür metodlarına göre gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin yapı tayinleri IR, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NMR ve APCI spektroskopik yöntemleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Antikanser aktivite testleri A549, C6, MCF-7, HepG2, HT29 ve Panc-1 hücre hatlarına karşı in vitro olarak gerçekleştirilmiştir. 5i, 5j, 7i ve 7j kodlu bileşikler için ileri aktivite çalışmaları gerçekleştirilmiştir. PDGFRα ve ABL enzimlerine karşı bileşiklerin inhibitör potansiyelleri araştırılmıştır.
Yeni karbonik anhidraz inhibitörlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Karbonik anhidraz(CA)enzimleribirçok organizmada yaygın olarak bulunan katalitik bir enzimdir. Omurgalı ve omurgasızlarda farklı izoformları bulunmaktadır. Omurgalılarda bulunan α-CA izoformunun şimdiye kadar 16 farklı izozimi tespit edilmiştir. Bu enzimintemel görevi vücutta karbondioksitin bikarbonat ve hidrojen iyonunareversibl dönüşümünü katalizlemektir. Birçok organ ve dokuda yaygın bir dağılım gösterir. pH ve CO2homeostazisi, glukoneogenezis, lipogenezis, üregenezis gibi biyokimyasal reaksiyonlar, kemik rezorspsiyonu, kalsifikasyon, tümorjenisite, elektrolit sekresyonu gibi önemli fizyolojik süreçlerde yer alırlar.Yapılan araştırmalar sonucu karbonik anhidraz enziminin en etkili inhibitörünün sülfonamidgrubu bileşiklerolduğu tespit edilmiştir. R-SO2-NH2olarak ifade edilensüfonamid grubu bileşiklerin genel molekül yapısında yer alan R grubu genellikle aromatik veya heteroaromatik halka sistemlerinden oluşmaktadır. Enzimin aktif bölgesinde bulunan Zn+2iyonu ile sülfonamidler güçlü etkileşimlerde bulunur. Bu çalışmada; sülfonamidtürevi 10bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin analizi; 1H-NMR, 13C-NMR ve Mass spektroskopik yöntemleri analiz bulguları ile aydınlatılmıştır.Elde edilen bileşikler karbonik anhidraz enzimi üzerinde inhibitöretkisi araştırılmıştır.Yüksek aktivite gösterenbileşiklerin, doking çalışmaları ileenzim aktif bölgesi ile bağlanma noktaları tespit edilmiştir. CAenzim aktif bölgeleri ile en güçlüetkileşimin 2ekodlubileşik ile gözlendiği ortaya konmuştur.
Yeni tiyosemikarbazon türevlerinin sentezleri ve dual AChE ve MAO-B inhibitör etkilerinin araştırılması
Alzheimer hastalığı genellikle davranışsal semptomlar ile bilişsel ve fiziksel işlev kaybı ile karakterize ilerleyici ve patofizyolojisi tam olarak bilinmeyen ölümcül kronik bir hastalıktır. Demansın en yaygın nedenidir. Tau proteinlerinin hiperfosforilasyonu, β amiloid protein agregasyonu, nörotransmitterlerin azalması ve oksidatif stres mekanizmaları Alzehimer hastalığının nöropatolojik bulguları olarak tahmin edilmektedir ve semptomatik tedavisinde AChE inhibitörleri kullanılmaktadır. Bu çalışmada; tiyosemikarbazon türevi 15 bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin analizi; 1H-NMR, 13C-NMR ve Mass spektroskopik yöntemleri analiz bulguları ile aydınlatılmıştır. Elde edilen bileşiklerin kolinesteraz ve monoaminoksidaz (MAO) enzimleri üzerindeki inhibisyon etkisi araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin hiçbiri butirilkolinesteraz (BChE) enzimi üzerinde önemli bir aktivite göstermemiştir. 3b, 3c, 3e, 3k, 3l, 3m, 3n ve 3o kodlu bileşikler; Asetikolinesteraz (AChE) ve 3f, 3i, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o kodlu bileşikler de MAO-B enzimleri üzerinde kayda değer inhibitör etki göstermişlerdir. Tez kapsamında AChE ve MAO-B enzim aktif yörelerinin yapısı moleküler modelleme çalışmaları ile aydınlatılmıştır. Seçilen bileşikler için docking çalışmaları yapılarak enzim aktif bölgesi ile bağlanma noktaları tespit edilmiştir. AChE ve MAO-B enzim aktif bölgeleri ile en güçlü etkileşim 3k kodlu bileşikte gözlenmiştir.
Metil sülfonil farmakofor taşıyan yeni bileşiklerin sentezive seçici COX-2 inhibitör aktivitelerinin değerlendirilmesi
Cyclooxygenase, also known as prostaglandin H2 synthase (PGH2), is one of the most important enzymes in pharmacology because inhibition of COX is the mechanism of action of most nonsteroidal anti-inflammatory drugs. In this study, ten thiazole derivative compounds had synthesized. The analysis of the obtained compounds was performed by 1H NMR (Proton Nuclear Magnetic Resonance) and 13C NMR (Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance) methods. By this method, the obtained compounds could be elucidated. The inhibitory effect of the obtained compounds on cyclooxygenase (COX) enzymes investigated. The encoded compounds 5a, 5b, and 5c were found to be the most potent compared to the reference compounds ibuprofen, celecoxib, and nimesulide. The inhibitory activity of 5a, 5b, and 5c is approximate, but the 5a derivative proved to be the most active in the series with an IC50 value of 0.180 ± 0.002 μM. The most potent COXs inhibitor was 5a, which further investigated for its potential binding mode by molecular docking study. Compound 5a found to be localized at the active site of the enzyme, similar to celecoxib, which has a remarkable effect on COXs enzymes.
Yeni heterosiklik bileşiklerin sentezi ve asetilkolin esteraz ve monoamin oksidaz inhibitör etkilerinin araştırılması
Alzheimer Hastalığı (AH) başta olmak üzere nörodejeneratif hastalıklar insan yaşamının kalitesini düşürmekle beraber yüksek mortaliteye sahip hastalıklardır. AH'nın patofizyolojisinin tam olarak açıklanamamış olması, AH tedavisinde henüz istenilen seviyede olunamaması gibi sebeplerle birlikte AH ve diğer nörodejeneratif hastalıkların tedavisindeki gelişmeler oldukça önemlidir. Bu yüksek lisans tezi kapsamında, Donepezil'den hareketle tasarlanmış, piperazin ve şalkon yapılarını içeren bir dizi yeni bileşik tasarlanmış, sentezlenmiş ve yapıları aydınlatılmıştır. Bileşiklerin yapıları aydınlatılırken IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve HRMS yöntemlerinden faydalanılmıştır. Elde edilen bileşiklerin kolin esteraz enzimleri ve monoamin oksidaz enzimleri üzerindeki aktiviteleri araştırılmıştır. Biyolojik aktivite testleri doğrultusunda bileşik 4g'nin asetilkolin esteraz enzimi ile etkileşimleri moleküler docking ve moleküler dinamik yöntemleri ile açıklanmıştır.