Onkoloji hastalarında yüksek doz metotreksat tedavisine bağlı gelişen hepatotoksisitenin metilentetrahidrofolat redüktaz gen mutasyonu ile ilişkisi

Amaç: Çocukluk çağı kanserlerinde sık kullanılan kemoterapötik ilaçlardan olan Metotreksat tedavide önemli bir bileşendir. MTX'ın kullanımında; çevresel nedenlerin yanında bireyin genetik yapısındaki varyasyonların, ilacın etkinliği ve ilaç toksisite gelişimi üzerine etkisi olabileceği literatürde yer almaktadır. Literatürde metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) C677T ve A1298C polimorfizmlerinin, MTX metabolizması ile ilişkili olduğunu ileri süren çalışmalar çokça mevcuttur. Çalışmalarda yer alan uyumsuzluklar nedeni ile MTHFR polimorfizmlerinin metotreksat toksisitesi ve karaciğer fonksiyon testi yüksekliğine etkisini incelemek amacıyla bu çalışma planlanmıştır. Hastalar ve Yöntemler: Çukurova Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Ünitesinde, kanser tanısıyla yüksek doz metotreksat verilen hastalar değerlendirilmiştir. Hastaların dosyalarından; demografik özellikleri, hastalara verilen metotreksat dozu ve uygulama süresi, tedavi sonrasındaki laboratuvar bulguları ve toksisiteyle ilişkili klinik bulgular retrospektif olarak incelenmiş olup, metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimi gen polimorfizmi ise prospektif olarak bakılarak değerlendirilmiştir. Bulgular: Çalışmaya yüksek doz metotreksat tedavisi verilen 130 hasta dahil edildi. Hastaların %59,2'si (n=77) erkek, %40,8'i kız (n=53) idi. Tanı anındaki ortalama yaş 89,2±60,5 ay (6 ay-213 ay) idi. Hastalardan 22'si (%16,9) Non-Hodgkin Lenfoma, 19'u osteosarkom (%14,6), 89'u (%68,5) Akut Lenfoblastik Lösemi tanısıyla izlenmekteydi. Hastaların 38'ine (%29,2) 5 gr/m2 dozunda, 46'sına (%35,3) 1 gr/m2 ve altında, 17'sine (%13,1) 2gr/m2 dozunda, 10'una (%7,7) 3gr/m2 dozunda, 19'una (%14,6) 12 gr/m2 dozunda metotreksat verilmiş olduğu saptandı. Klinik ve laboratuvar bulgularına göre 90 hastada (%69,2) toksisite geliştiği, 71 hastada (%54,6) karaciğer fonksiyon testlerinde yükseklik olduğu görüldü. Metotreksat toksisitesi ile metotreksat dozu arasında anlamlı ilişki saptandı (p=0,028). MTHFR gen polimorfizm analizine göre herhangi bir mutasyonu olan ve olmayanlar hastalarda toksisite görülme arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Toksisite görülme oranları açısından karşılaştırıldıklarında; herhangi bir mutasyonu olmayan hastaların %69,2'sinde toksisite bulguları saptanırken, herhangi bir mutasyonu olan olguların %68,9'unda toksisite bulguları olduğu görüldü. Karaciğer fonksiyon testi yüksekliği ile MTHFR polimorfizmleri arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Sonuç: Çalışmamızda metotreksat dozunun toksisiteyi belirleyen en önemli faktörlerden biri olduğu sonucuna ulaşılmıştır. MTHFR polimorfizmleri ile metotreksat toksisitesi ve karaciğer fonksiyon testlerinin yükselmesi arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır.