Sisplatin
Bu konu başlığı altında 79 tez
Gemsitabin ve cisplatin alan akciğer karsinomu olan hastalarda ERCC1 inprognoz ile ilişkisi
GİRİŞ VE AMAÇ: Akciğer kanseri tüm dünyada kadın ve erkeklerde kanserden ölümlerin en sık sebebidir. Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde platin bazlı kemoterapiler standart tedavidir. Ancak her ilacın olduğu gibi platin bazlı kemoterapilerinde yararının yannda ciddi toksisite ve yan etkileri vardır. Hangi hastalarda hangi tür kemoterapi ajanlarının kullanılacağı, konusunda tedaviden maximum fayda ve minimum zarar elde etmek amacıyla bazı ipuçlarına ihtiyaç vardır. Enzyme repair cross- complementation group 1 (ERCC1) in akciğer kanserinde platin alan hastalarda prognoz üzerindeki etkisinin araştırılarak ileri dönemlerde yeni tedavi başlanacak hastalarda tedavi seçiminde etkili olup olmayacağı amacıyla bu çalışma hazırlanmıştır. Hastalar ve Yöntem: Çalışmaya İnönü Üniversitesi Tıbbi Onkoloji kliniğinde 2008?2012 tarihleri arasında sisplatin-gemsitabin kombinasyonu ile tedavi edilen 26 akciğer kanserli hasta alındı. Hastaların tıbbi kayıtları retrospektif olarak değerlendirildikten sonra immünhistokimyasal inceleme için doku örnekleri uygun olanlar çalışmaya dahil edildi. Tümoral dokuda ERCC1 ekspresyonu immünhistokimyasal boyama tekniği ile değerlendirildi. Bulgular: ERCC1 boyanma şiddeti ve dağılımına göre 4 gruba ayrıldı. 6 hastada 0, 8 hastada +1, 5 hastada +2, 7 hastada +3 bulundu. O ve +1 olanlar ERCC1 negatif kabul edilirken, +2 ve +3 olanlar ERCC1 pozitif kabul edildi.. Tedavi sonrası yapılan değerlendirmede 1 hastada iyi parsiyel cevap (%3,8) , 1 hastada parsiyel cevap (%7,7),5 hastada stabil hastalık (%19,2) ve 18 hastada progresyon (%69,2) gözlendi. Çalışmanın bittiği tarih itibariyle 13(%50) hasta exitus olmuşken 13(%50) hasta yaşıyordu. Hastaların genel sağkalımı ortalama 15 (3?44) ay olarak bulundu. progresyonsuz sağ kalımı ise 9(2?25) ay olarak bulundu. Çalışmamızda genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım ile ERCC1 arasında anlamlı bir fark bulunamadı. Sonuç: : ERCC1 ile tedavi cevabı ve sağkalım arasındaki ilişki incelendiğinde genel olarak literatürle benzer sonuçlar bulunmuştur. Hasta sayısı az olmakla birlikte çalışmalardaki sonuçlar arasındaki farklılıklar da dikkate alındığında ERCC1 negatif VI ve pozitif gruplar arasındaki farkın istatistiksel anlamlılığa ulaşmamış olmasını tek başına buna bağlamamak gerekmektedir.
Sisplatinle indüklenen periferal nöropati modelinde mitokondriyal ATP duyarlı potasyum kanal agonisti diazoksitin etkisinin araştırılması
Kanser tedavisinde platin ilaçların, özellikle sisplatinin, en etkili tedaviler arasında yer aldığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, ilacın ciddi yan etkileri vardır. Sisplatinin sitotoksik etkileri nedeniyle kullanımı sınırlıdır. Kanser kemoterapisinde en kısıtlayıcı faktörlerden biri nörotoksisitedir. Bu çalışmada, bir periferal nöropati modelini indüklemek için kronik sisplatinuygulaması 3 mg/kg olarak 5 hafta boyunca haftada bir kez intraperitoneal (i.p) olarak uygulanmıştır. Diazoksit, mitokondriyal ATP'ye duyarlı potasyum kanalının seçici bir aktivatörüdür. Diazoksitin sisplatin nöropatisi üzerindeki olası etkilerini belirlemek için bu çalışmada 5 mg/kg ve 35 mg/kg dozlarında 5 hafta boyunca her gün i.p olarak uygulanarak davranışsal nosiseptif deneyler, sinir iletim hızı değerlendirmeleri, oksidatif stres belirteçleri ve proinflamatuar sitokin düzeylerinin yanı sıra hematoksilen-eozin ve masson trikrom boyama ve immunoblot çalışması yapılmıştır. Ek olarak, diazoksit ile sisplatinin birlikte uygulanmasının, sisplatinin antitümöral aktivitesi üzerindeki olası etkisi, sitotoksisite deneyleri ile in vitro olarak değerlendirilmiştir. Sisplatine maruz kalan hayvanlarda mekanik allodini (p<0.001), termal hipoaljezi (p<0.001), motor disfonksiyon (p<0.01) bulunmuştur. Ayrıca siyatik sinirin motorik ileti hızını azaltmıştır (p<0.05) ve CMAP latens süresini (p<0.01) uzatmıştır. Biyokimyasal olarak oksidatif stres belirteçlerinden TOK (p<0.001) ve proinflamatuar sitokin belirteçlerinden TNF-alfa (p<0.001) ve IL-6 (p<0.001) seviyesinin kontrol grubuna kıyasla yüksek olduğu bulunmuştur. Histopatolojik değerlendirmede akson dejenerasyonu, ödem ve fibrozis saptanmıştır. Diazoksit tedavisi ile, sisplatinin neden olduğu bu yan etkilerin hafiflediği tespit edilmiştir. In vitro deneylerde, diazoksitin, sisplatinin antitümöral etkinliğini azaltmadan iyileştirici etkilere sahip olduğu bulunmuştur (p<0.0001). Sonuç olarak, diazoksitin sisplatin nöropatisinin semptomlarını davranışsal, elektrofizyolojik, biyokimyasal ve histopatolojik olarak iyileştirdiği tespit edilmiştir. Anahtar Kelimeler: Sisplatin nöropatisi, diazoksit, ATP duyarlı potasyum kanalları, sinir ileti hızı, in vivo deneyler
Osteosarkoma yönelik yeni bir polimerik ilaç taşıyıcı sistemin sentezi ve sitotoksik etkinliğinin değerlendirilmesi
Osteosarkom, gençlerde görülmesi, sağkalım süresinin düşük olması ve kullanılan antikanser ilaçların yan etki profilinin yüksek olması sebebiyle çoğunlukla tedavisi zor bir hastalıktır. Mevcut kemoterapötiklerin kullanımındaki sınırlamaları aşmak amacıyla bu proje bilinen antineoplastik bir ajan olan cisplatin üzerinden bir ilaç taşıyıcı sistem (İTS) formülasyonunun geliştirilmesi üzerine yapılacaktır. İTS'ler son yıllarda yoğun bir şekilde çalışılan, multidisipliner bir alan olarak, akıllı ilaç tasarımlarında önemli rol oynayan teknolojilerdir. Özellikle kanser çeşitlerine yönelik konvansiyonel ilaçların tedavi başarısını arttırmak için lipozom, misel, polimer, jel, altın nanoparçacık, niozom, katı lipid nanopartikül, dendrimer, nanokapsül gibi çeşitli sistemler geliştirilebilmektedir. Bu çalışmada tasarlanan ilaç taşıyıcı sistem için kopolimerik misel yapısı oluşturacaktır. Polimerde 1,1-di-tert-butil-3-(2-(metakriloyloksi)etil)-butan-1,1,3-trikarboksilat (MAETC) monomeri aracılığıyla hem ilacın biyoyararlanımının arttırması hem de cisplatin ilaç molekülünü taşıması, ikinci monomer olan 3-(trimetilsillil) prop-2-in-1-il polimetakrilat (TMSpMA) monomeri ucuna hedeflendirici peptid molekülü eklenmesi, 2-hidroksi etil metakrilat (HEMA) ile hidrofilik özellik kazandırılması ve neticede kendiliğinden misel oluşturacak bir sistemin geliştirilmesi planlanmaktadır.
Platin ve/veya gemsitabin bazlı kemoterapi alan malign epitelyal kanserlerde ilaç direnci, prognostik ve prediktif parametrelerin belirlenmesi
Amaç: Kanserde tanı, tedavi, tedavi yanıtının öngörülmesi ve prognozun belirlenmesi için yeni moleküler belirteçlere gereksinim duyulmaktadır. DNA tamir mekanizması ile ilgili proteinler olan ERCC1 ve RRM1 birçok normal hücre ve malign epitelyal tümör hücrelerinde eksprese olmaktadır. Bu proteinlerin tümör hücre davranışında ve ilaç direncindeki rolü pek çok ileri evre kanserde yoğun olarak araştırılmaktadır. Biz de ileri evre akciğer, over ve pankreas kanserli hastalarda RRM1 ve ERCC1 ekspresyonu ile sisplatin ve/veya gemsitabin kemoterapi yanıtını ve prognozu belirlemedeki etkisini araştırmayı hedefledik.Gereç ve Yöntem: Tedavide sisplatin ve/veya gemsitabin alan akciğer, over ve pankreas kanseri tanılı hastaların dosyaları arşivden belirlenerek, Patoloji ABD'dan parafin bloklarına ulaşıldı ve doku kesitleri immünohistokimyasal yöntemle değerlendirildi. RRM1 ve ERCC1 ekspresyon sonuçları hasta klinik verileri ve tedavi sonuçları ile ilişkilendirildi.Bulgular: Çalışmaya alınan 89 hastanın % 51'ü (n=47) akciğer kanseri, % 30'u (n=27) epitelyal over kanseri, % 19'u (n=17) pankreas kanser idi. Akciğer ve epitelyal over kanserinde ERCC1 ekspresyonu düşük olan hastalarda tedavi yanıt oranı % 62 ve % 90 olarak saptandı(sırasıyla p=0,028 ve p=0,044). Pankreas kanserinde ise ERCC1 ekspresyonu ile tedavi yanıtı arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Akciğer ve pankreas kanserinde RRM1 ekspresyon düşüklüğü olan hastalarda tedavi yanıt oranı % 60 ve % 82 olarak saptandı (sırasıyla p=0,020 ve p=0,018). Akciğer kanserinde ERCC1 ve RRM1 ekspresyonu düşük olan hastalarda sağkalım süresi daha uzundu(sırasıyla p=0,001ve p=0,029). Epitelyal over kanserinde ERCC1 ve RRM1 ekspresyon düşüklüğü olan hastalarda median sağkalım süresi yüksek olan hastalara göre daha uzundu(sırasıyla p=0,183 ve p=0,490). Pankreas kanserinde ise ERCC1 ile sağkalım süresi arasında anlamlı ilişki saptanmadı ancak RRM1 ekspresyonu ile sağkalım süresi arasında anlamlı ilişki saptandı (p=0,005).Sonuç: ERCC1'in akciğer ve over kanserinde, RRM1'in ise akciğer ve pankreas kanserinde prediktif önemi olduğunu saptadık. ERCC1'in akciğer, RRM1'in ise akciğer ve pankreas kanserinde prognostik önemini saptadık. ERCC1 immünohistokimyasal değerlendirme ile platinden yarar görecek hastaları predikte etmede tek başına veya RRM1 ile birlikte kullanılabilecek olan prediktif faktördür. Bu iki parametrenin tedavi öncesi kullanılmasını önermekteyiz.Anahtar sözcükler: akciğer, over, pankreas kanseri, ERRC1, RRM1, prognostik ve prediktif faktörler
Sıçanlarda sisplatinin neden olduğu karaciğer hasarına kurkuminin etkisi
Kanser tedavisinde sıklıkla kullanılan sisplatinin özellikle başta karaciğer olmak üzere bir çok doku ve organa zarar verdiği bilinmektedir. Karaciğerde oksidatif stresin artmasına sebep olarak hepatotoksisitenin oluşmasına yol açar. Zerdeçal bitkisinin köklerinden elde edilen kurkumin başta antioksidan özelliği olmak üzere antifibrojenik, antikanserojenik gibi birçok biyolojik aktiviteye sahip bir bileşiktir. Bu çalışmada kurkuminin antioksidan özelliğinin sisplatin verilmiş sıçanlardaki koruyucu etkisi araştırıldı. Çalışmamızda kullanılan 200-250 gr ağırlığındaki 26 adet erkek Wistar Albino cinsi sıçan 4 gruba ayrıldı. Kontrol grubuna 6 gün boyunca 2cc/kg DMSO i.p olarak verildi. Sisplatin grubuna sadece 3. gün 20 mg/kg sisplatin i.p olarak tek doz uygulandı. Kurkumin grubuna 6 gün boyunca günde 200 mg/kg kurkumin i.p olarak verildi. Sisplatin + Kurkumin grubuna da 6 gün boyunca günde 200 mg/kg kurkumin i.p olarak verildi ve sadece 3. gün tek doz 20 mg/kg sisplatin i.p olarak verildi. Hayvanlar 7. gün sakrifiye edildi. Alınan karaciğer dokularında ışık ve elektron mikroskopik incelemelerin yanısıra SOD, GPX ve MDA tayinleri yapıldı. Ayrıca kan örneklerinde AST, ALT ve Total Bilirubine bakıldı. Çalışmamızın sonucunda elde edilen bulgular sisplatinin akut olarak uygulandığında bile hepatositlerde steatozise, sinuzoidlerde ve portal alanlarda konjesyona sebep olduğunu gösterdi. Ancak kurkumin ile birlikte verilen sisplatin grubunda bu hasarlanmaların azaldığı ve dokudaki genel hücre organizsayonunun normale yakın olduğu gözlendi.
Sıçanlarda sisplatinin neden olduğu böbrek hasarına kurkuminin etkisi
Antineoplastik bir ajan olan sisplatinin önemli yan etkilerinden biri de nefrotoksisitedir. Sisplatin böbrek genel yapısının bozulmasına ve fonksiyon kaybına sebep olur. Böbrekte glomerüler filtrasyonun düşmesine, serum kreatininin yükselmesine, serum potasyum ve magnezyum seviyelerinin düşmesine ve iskemik-nekrotik hasara yol açmaktadır. Kurkuminin, antioksidan, antifibrojenik, antikanserojenik ve antiinflamatuvar özellikleri vardır. Bu çalışmada, sıçanlarda, sisplatinin böbreklerde yaptığı hasara karşı kurkuminin koruyucu etkisini araştırmayı amaçladık. Wistar albino cinsi 26 erişkin sıçan 4 gruba ayrıldı. Kontrol grubuna 6 gün boyunca 2 ml/kg DMSO i.p. olarak verildi. Sisplatin grubuna 3. gün 20 mg/kg sisplatin i.p. olarak tek doz uygulandı. Kurkumin grubuna 6 gün boyunca günde 200 mg/kg kurkumin i.p. olarak verildi. Sisplatin +kurkumin grubuna 6 gün boyunca günde 200 mg/kg kurkumin ve 3. gün tek doz 20 mg/kg sisplatin i.p. olarak verildi. Sıçanlar 7. gün sakrifiye edildi. Alınan böbrek dokularında ışık ve elektron mikroskopik değerlendirmelerin yanısıra biyokimyasal analizler yapıldı. Yalnızca kurkumin verdiğimiz grupta herhangi bir hasar yoktu ve kontrol grubundakilere benzerdi. Sisplatin verilen grupta ise renal kortekste konjesyon, intraselüler kastlar ve tübüler nekroz izlendi. Ancak kurkumin+sisplatin grubunda bu hasarlar azaldı ve dokudaki genel hücre organizasyonunun normale yakın olduğu gözlendi.
Akciğer kanserinde timokinonun hücre düzeyinde etkileri
AMAÇ: Nigella Sativa (Çörek Otu) bileşenlerinden biyoaktif komponent olan Timokinonun antikanserojenik, antitümöral, antiülserojenik, antibakteriyal, analjezik, antioksidan, hipoglisemik ve bağışıklık sistemini güçlendirici etkileri gösterilmiştir. Çalışmamızda akciğer kanserleri hücre hatları üzerinde Timokinonun ilgili dozlarda invitro etkili olup olmadığı araştırılacaktır. GEREÇ VE YÖNTEM: Gaziantep Üniversitesi Hücre Kültür Laboratuvarında A549 (Bronkoalveoler karsinom), HTB54 (Epidermoid karsinom) ve BEAS2B (Normal bronş epiteli) hücre hatları kültür ortamında çoğaltılarak timokinon ve sisplatin 10,100 ve 200 µM konsantrasyonlarda uygulanıp, hücre canlılığı değerlendirilecektir. BULGULAR: A549, HTB54 ve BEAS2B hücrelerine uygulanan timokinon ve sisplatinin eşit konsantrasyondaki etkileri karşılaştırılmıştır. Serum fizyolojik ve kimyasal madde çözücü solüsyon (DMSO) ile tüm hücrelerde değişiklik saptanmamıştır. 10 µM konsantrasyonda kimyasalların herhangi bir etkisi görülmemiştir. Tüm hücrelerde timokinon 100 ve 200 µM, sisplatin ise 200 µM dozda etkili olduğu saptanmıştır. Sisplatinin 100 µM dozda etkili olmadığı, timokinonun 200 µM dozda toksik olduğu görülmüştür. SONUÇLAR: A549, HTB54 ve BEAS2B hücrelerinde timokinonun 100 ve 200 µM dozdaki etkileri, sisplatinin aynı dozdaki etkisinden daha fazla olduğu görülmüştür.HTB54 ve A549 hücrelerinde sisplatinin 100 µM dozda etkisi yoktur. BEAS2B hücrelerinde her iki kimyasalda 100 ve 200 µM dozda etkilidir. Timokinonun etkin dozu 100 µM, sisplatinin etkin dozu 200 µM olarak belirlenmiştir. Her iki kimyasal madde etkin dozlarında benzer toksisiteye sahiptir. Sonuç olarak akciğer kanser hücreleri üzerinde, timokinonun etkisi sisplatinden üstündür. Anahtar Kelimeler: Akciğer Kanseri, Timokinon, Çörek Otu, Sisplatin
Sisplatin uygulanan sıçanların testislerinde meydana gelen değişiklikler ve bu değişiklikler üzerine kurkuminin etkisi
Sisplatin birçok kanser türünü tedavi etmek için kullanılan etkili bir antineoplastik ilaçtır. Bu ilacın en çok bilinen yan etkisi infertilitedir. Zerdeçal olarak da adlandırılan kurkuminin antioksidan ve antitümör aktiviteleri bulunmaktadır. Bu çalışma, özellikle testis kanserlerinde bir kemoterapötik ilaç olarak kullanılan sisplatinin spermatogenetik seri hücrelerinde meydana getirdiği değişiklikler üzerine kurkuminin etkilerini araştırmak amacıyla tasarlanmıştır. Bu amaçla çalışmamızda Spraque Dawley soyuna ait sıçanlardan rasgele seçilerek kontrol, sisplatin, kurkumin ve kurkumin+sisplatin olmak üzere dört grup oluşturulmuş ve her grup üç alt gruba ayrılarak toplam 12 alt grup elde edilmiş, her alt grupta 3 adet olmak üzere toplam 36 adet sıçan kullanılmıştır. Sıçanlardan elde edilen testis dokuları histokimyasal, immunohistokimyasal ve elektron mikroskokopik düzeyde değerlendirilmiştir. Bu çalışmanın sonuçlarında sisplatin enjeksiyonuyla birlikte kurkumin verilen deney gruplarında apoptozis oranının anlamlı şekilde arttığı ve sisplatin verilen deney gruplarında XII, XIII ve XIV. evreye ait uzamış spermatidlerde DNA paketlenmesinde görevli protein olan transition-1 immunpozitivitesinin kontrol gruplarına göre istatistiksel olarak arttığı görülmüştür. Hem ışık hem de elektron mikroskopik bulgular özellikle sisplatinle birlikte kurkumin verilen grupta yoğun dejenerasyon, vakuolizasyon, germ hücre kaybı ve spermatogenetik arrest gerçekleştiğini göstermiştir. Çalışmamızın sonuçları sisplatinin DNA paketlenmesi üzerinden infertilitede sorunlara yol açabileceğini ve sisplatin ile birlikte kullanılan kurkuminin koruyucu etkisinden çok olumsuz etkileri daha da şiddetlendirerek, hücreleri apoptozis ve nekroza sürüklediğini göstermiştir.
Kanserli hastalarda sisplatin tedavisi öncesi ve sonrası iskemi modifiye albümin ve paraoksonaz-1 düzeylerinin değerlendirilmesi
Giriş: Sisplatin kanser tedavisinde kullanılan ancak nefrotoksisite, ototoksisite, miyelosupresyon gibi doz sınırlayıcı yan etkileri olan güçlü bir kemoterapötik ajandır. Sisplatin nefrotoksisitesi çeşitli şekillerde kliniğe yansır. Bunlardan en sık görüleni akut böbrek hasarı (ABH)'dır. Bu çalışmada sisplatin kemoterapisi alan kanserli hastalarda iskemi modifiye albümin (İMA) ve paraoksonaz-1 (PON-1) moleküllerinin sisplatin ilişkili nefrotoksisiteye bağlı henüz kliniğe yansımamış akut böbrek hasarının erken ve doğru bir göstergesi olup olamayacağının değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışma, Düzce Üniversitesi Eğitim Araştırma Hastanesi Onkoloji kliniğinde sisplatin kemoterapisi başlanan 40 hasta ile yapılmıştır. Daha önce herhangi bir kemoterapi tedavisi almış, nefrotoksik herhangi bir ilaç kullanımı olan, diyabeti, hipertansiyonu, kronik böbrek hastalığı (KBH) olan hastalar çalışma dışında bırakılmıştır. Hastalarda sisplatin tedavisi öncesi ve 3.kür tedavisi sonrası İMA ve PON-1 düzeyleri değerlendirilmiştir. Bulgular: Hastaların tedavi sonrası İMA, PON-1, İMA/Albümin oranı, kreatinin klirensi, albümin, hemoglobin, venöz kan gazı pH'sı, lökosit, nötrofil, lenfosit, eozinofil ve bazofil sayılarında istatistiksel olarak anlamlı düşüş izlenirken; venöz kan gazı laktat düzeylerinde ise anlamlı bir artış saptandı (p<0,05). Ayrıca hastaların 3.kür tedavi sonrası vücut kitle indekslerinde (VKİ) istatistiksel olarak anlamlı bir azalma (p=0,007) izlendi. Tedavi öncesi ve sonrasında İMA, PON-1, İMA/Albümin değerlerindeki değişim ile diğer biyokimya parametrelerindeki değişim düzeyleri arasındaki korelasyonlar karşılaştırıldığında; PON-1 ile kreatinin klirensi ve serum albümin düzeyleri arasında zayıf düzeyde pozitif yönlü korelasyon görülürken, PON-1 ile CRP arasında zayıf düzeyde ancak negatif yönlü korelasyon saptandı. İMA ve ii İMA/Albümin ile diğer biyokimya parametreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir korelasyon saptanmadı. Sonuç: Bu çalışmada sisplatin tedavisi sonrası hastalarda İMA, PON-1, İMA/Albümin oranı ve kreatinin klirensi anlamlı düzeyde azalmıştır. Akut böbrek hasarında PON-1 düzeyinin erken tanı ve hastalığın seyrinde önemli bir takip parametresi olabileceği düşünülmekle birlikte; laktat düzeylerindeki artış ile ilişkili düşündüğümüz İMA düzeyindeki düşüşün, İMA'in tanısal duyarlılığını azaltması sebebiyle akut böbrek hasarının bir göstergesi olabileceği düşünülmemiştir. Anahtar kelimeler: sisplatin, akut böbrek hasarı, İMA, PON-1
Deneysel sisplatin gonadotoksisitesinde asetil L-karnitinin ovaryum follikül gelişimindeki koruyucu etkilerinin incelenmesi
Kemoterapi kanser tedavisinde kullanılan başlıca yöntemlerden birisidir. Ancak kemoterapötik ajanlarlar uzun dönemde çeşitli toksik etkilere neden olmaktadır. Bu toksik etkilerden birisi de gonadotoksik etkilerdir. Ovaryumlar kemoterapötik ilaçlara son derece duyarlıdır. Kemoterapiye bağlı prematür ovarian yetmezlik gibi reprodüktif sorunlar oluşmaktadır. Sisplatin kanser tedavisinde sık kullanılan bir kemoterapötiktir ve ototoksisite, nefrotoksisite gibi ciddi yan etkilere sahiptir. Bunların yanında ovaryumlarda primordial follikül ve granüloza hücre hasarı oluşturması bilinen gonadotoksik etkilerindendir. Kemoterapinin toksik etkilerini önlemek için kemoterapi öncesi oosit ve embriyo dondurma yöntemleri gibi alternatif tedaviler geliştirilmiştir. Bu alternatif tedavilerden birisi antioksidan ajanlardır. Antioksidanların serbest oksijen radikal hasarını önleyici etkileri bulunmaktadır. Serbest oksijen radikallerinin oluşumuna yol açan sisplatinin ovaryumlardaki toksik etkilerini ve bu etkilere karşı bir antioksidan ajan olan asetil L-karnitinin olası koruyucu etkilerini göstermek amacıyla bu çalışma yapılmıştır. Deneyde kullanılan ratlar kontrol, asetil L-karnitin, sisplatin, asetil L-karnitin+sisplatin grupları olmak üzere 4 gruba ayrılmıştır. Deney sonrası alınan dokular immünohistokimyasal yöntemlerle değerlendirildi. Deney sonrasında Sisplatin ve Sisplatin+ Asetil L-karnitin gruplarındaki deneklerde sisplatin grubunda daha fazla olmak üzere kilo kaybı gözlendi. Ovaryum rezervini gösteren primordial follikül sayısına bakıldığında sisplatin grubunda diğer gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı azalma belirlendi. İmmünhistokimyasal incelemelerde BMP-6 nın sisplatin grubunda primordial ve primer folliküllerde ifadelenmesi gözlenmedi. Konneksin 43 proteininin ifadelenmesi de Sisplatin grubunda özellikle granüloza hücrelerinde azalmış bulundu. Oositte tutulum gösteren p34cdc2 nin sisplatin grubunda ifedelenmesinin azalması da sisplatinin toksik etkilerini destekledi. Sisplatin+ Asetil L-karnitin grubunda her üç protein için de ifadelenmenin daha iyi olması ve primordial follkül sayılarının sisplatin grubuna göre daha yüksek olması koruyucu etkileri olduğunu düşündürmüştür.
Riluzol tedavisinin sisplatine bağlı olarak gelişen ototoksisiteden korunmadaki rolü
Bu çalışma, riluzol tedavisinin sisplatine bağlı olarak gelişen ototoksisiteden korunmadaki rolünü ortaya koymak amacıyla yapılmıştır. Kobaylar 8?erli 3 gruba ayrıldı ve tüm kobayların her iki kulağındaki işitsel beyin sapı cevap (İBC) eşikleri ilaç uygulama öncesinde tespit edildi. Tüm gruplara 3 gün süre ile 5 mg/kg sisplatin uygulandı. Sisplatin verilmeden 30 dk önce birinci gruba 2 cc serum fizyolojik, ikinci gruba ve üçüncü gruba sırasıyla 6 mg/ kg ve 8 mg/ kg riluzol hidroklorid, serum fizyolojik içinde 2cc?lik çözelti halinde uygulandı. Son ilaç uygulamasından 24 saat sonra kobayların İBC eşikleri tekrar değerlendirildi. Derin anestezi altında intrakardiyak kan alımını takiben bilateral temporal kemikler sakrifiye edildi. Sağ temporal kemikler transmisyon elektromikroskopik inceleme için ayrılırken, sol kohlea içi mebranöz labirent kısım ise biyokimyasal inceleme için saklandı. Tone burst 8 kHz uyaranda her iki kulakta ve sol kulakta click uyaranda riluzol hidroklorid verilen grupta, serum fizyolojik verilen gruba göre İBC eşiklerinde anlamlı düşüklük gözlendi. Tone burst 8 kHz uyaranda riluzol verilmeyen grupta istatiksel olarak anlamlı İBC eşik değişimleri görüldü. Transmisyon elektromikroskopik incelemede tüylü hücrelerde ve stria vaskülariste riluzol alan gruplarda, riluzol kullanılmayan gruba göre daha az dejeneratif bulgular gözlendi. İlaç öncesi ve ilaç sonrası İBC eşikleri açısından ikinci ve üçüncü grup arasında fark saptanmazken, üçüncü grupta hücreler belirgin olarak normale yakındı. İşitsel sinir liflerindeki dejeneratif bulgular üç grupta belirgin farklılık göstermedi. Malandialdehid (MDA) düzeyleri beklenilenilen aksine riluzol verilen grupta istatiksel açıdan yüksek saptandı ve bu durum çalışma için anlamlı bulunmadı. Sonuç olarak riluzolun sisplatin ototoksisitesinde özellikle 8 kHz?da İBC eşikleri ve tüylü hücreler ve stria vaskülaris dejenerasyonu üzerinde koruyucu etkisi olduğu gözlendi. Ancak riluzolun oksidatif mekanizma üzerindeki etkileri, saptanan MDA değerleri ile desteklenemedi. Anahtar kelimeler: Riluzol, ototoksisite, sisplatin
Testis üzerine cisplatinin apoptotik etkisine karşı timokinonun koruyucu etkisi
Bu tez çalışmasıyla, biyolojik etkileri olduğu bilinen ve son yıllarda yapılan araştırmalarda önemi artan timokinon ile bir antitümör ilaç olan Cisplatinin testis dokusu üzerindeki olumsuz etkilerini ortadan kaldırmayı veya en aza indirmeyi amaçladık. Bu amaçla 29 adet, Wistar albino rat rastgele 1. Kontrol (n = 4), 2. Sham (n = 4), 3. Cisplatin (n = 7), 4. Cisplatin + Timokinon (n = 7), 5. Timokinon (n = 7), gruplarına ayrıldı. 2. grup Sham grubuna 10 gün boyunca gavaj yoluyla mısır yağı (500 μl) verildi. 3. Cisplatin grubuna 1.5 mg / kg / gün Cisplatin 3, 5 ve 7. günlerde intraperitoneal enjeksiyonla uygulandı. 4. Timokinon + Cisplatin grubuna; gavaj yolu ile mısır yağı (500 μl) + timokinon 50 mg / kg / gün ve cisplatin 3, 5 ve 7. günlerde 1.5 mg / kg / gün intraperitoneal olarak uygulandı. 5.grup Timokinon grubuna 10 gün boyunca gavaj yoluyla timokinon (50 mg / kg / gün + mısır yağı (500 μl)) verildi. Deneyin ilk aşamasında ratların vücut ağırlıkları ölçüldü. Deneyin 10. günde anestezi altında deneklerin testisleri alındı, histopatolojik incelemeler için alınan testisler rutin işlemlere tabi tutuldu. Epididimisten alınan örneklerden sperm sayımları yapıldı. Spermler hemotoksilen eozin ile boyandı. Testisler HE, Gomori trikrom ve PAS boyaları ile boyandı. Cleaved Caspase - 3 antikoru ile immunohistokimyasal boyama yapıldı. Işık mikroskobik inceleme sonucunda; timokinonun cisplatinin neden olduğu testiküler hasarı ve germ hücre apoptozisini azalttığı tespit edildi.
Deneysel hayvan çalışmasında sisplatin ve 5-fluorourasilin prestin düzeyleri ve işitme fonksiyonları üzerine etkileri
Sisplatin ( cis ‐diamminedichloroplatin ‐ II, CP) ve 5-Flourourasil (FL) kanser tedavisinde birlikte sık kullanılan etkili kemoterapötik ilaçlardır. Kullanılan bu ilaçlar kulak çınlaması ve işitme kaybı gibi ototoksik yan etkiler gösterebilmektedir. Bu ajanlar özellikle apoptoz yoluyla kokleanın dış tüy hücrelerinde (DTH) geri dönüşümsüz hasara neden olabilmektedir. Prestin, kokleanın DTH'lerinde bir zar proteini olarak yüksek oranda bulunan ve hızlı uzunluk değişimiyle elektromotilite oluşturan bir motor proteindir ve bu toksik ajanlardan birincil derecede etkilenebilmektedir. Günümüzde çeşitli nedenlere bağlı olarak ortaya çıkan işitme kaybı ve kulak çınlamasının erken dönemde tespit edilebilme imkânı kısıtlıdır. DTH'yi etkileyen ototoksik bir ajanın işitme fonksiyonları üzerine etkilerinin önceden değerlendirilmesi için serum prestin düzeyleri iyi bir biyobelirteç olarak değerlendirilebilir. DTH'deki hasarın erken dönemde tespit edilmesi tedavinin daha etkin ve sonuç alınabilir bir düzeyde olmasına imkân sağlayacaktır. Bu çalışmayı yapmamızdaki amaç çeşitli kanser türlerinin tedavisinde sık kullanılan CP ve FL tek tek veya kombine kullanımının işitme fonksiyonları üzerine olan etkilerinin ortaya konulması ve bu etkinin serum prestin düzeyi ile ilişkisinin araştırılmasıdır. Bu amaçla 56 sıçan (rat), kontrol, CP, FL ve CP + FL gruplarına eşit olarak ayrılarak uygulama öncesi ve sonrası işitme testleri yapılmıştır. Uygulamalardan sonra her gruptaki deneklerin yarısı 3. günde diğer yarısı da 14. günde dekapite edilerek kan ve koklea örnekleri alınarak plazmada prestin düzeyleri ve histopatolojik değişimleri incelenmiştir. Prestin immünreaktivitesinde 3. gün bulgularına göre CP (p<0,01) ve CP + FL (p<0,01) gruplarında bir artış izlenirken, FL grubunda (p>0,05) bir fark izlenmedi. 14. gün bulguları bakımından ise CP (p>0,05) ve CP + FL (p>0,05) ve FL (p>0,05) gruplarında gözlenen değişimler önemsizdi. Bununla birlikte CP ve CP + FL gruplarında 3. gün prestin immünreaktivitesinin 14. günde azaldığı belirlenmiştir (p<0,01). Apoptotik hücrelerin 3. gün bulgularına göre CP (p<0,001) ve CP + FL (p<0,001) gruplarında TUNEL pozitifliğinde bir artış izlenirken FL grubunda (p>1,000) bir fark izlenmedi. 14. gün bulgularına göre CP (p<0,001) ve CP + FL (p<0,001) gruplarında TUNEL pozitifliğinde bir artış izlenirken FL grubunda (p>0,05) ise fark izlenmedi. Bununla birlikte CP, CP + FL ve FL gruplarının 3. ve 14. gün TUNEL pozitiflikleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark izlenmedi. ABR ölçüm değerleri 3. gün bulgularına göre gruplar arasında fark bulunamamıştır. 14. gün bulguları göre ise CP, CP + FL ve FL gruplarında artış saptanmıştır (p<0,05). Bununla birlikte CP, CP + FL ve FL gruplarının 3. ve 14. gün değerleri açısından bir fark izlenmedi. Plazma prestin 3. gün bulgularına göre CP ve CP + FL gruplarında bir artış izlenirken (p<0,01), FL grubunda fark bulunmamıştır. 14. gün bulgularına göre CP ve CP + FL ve FL gruplarında bir fark izlenmemiştir. Bununla birlikte CP ve CP + FL gruplarının 14. gün değerlerinde 3. gün değerlerine göre azalma belirlenmiştir (p<0,05).
Ratlarda sisplatin ve karboplatin tarafından indüklenen trombositopeni üzerine likopen'in etkilerinin araştırılması
Çalışmada platin türevi antineoplastik ilaçlardan sisplatin ve karboplatin ile trombositopeni oluşturulan ratlarda likopenin koruyucu etkileri araştırıldı. Deney için 4-6 aylık 250-300 g canlı ağılıklarında Spraq-Dawley ırkı erkek ratlar kullanıldı. Toplam 48 rat her grupta 6 hayvan olacak şekilde 8 gruba ayrıldı. Grup 1 (Kontrol), Grup 2 (Sisplatin; 5 mg/kg İ.M, 4 gün arayla iki doz), Grup 3 (Karboplatin; 60 mg/kg tek doz), Grup 4 (Likopen; 4 mg/kg oral), Grup 5 (sisplatin+likopen), Grup 6 (Karboplatin + Likopen) aynı dozaj rejiminde uygulandı. Grup 7 (Sisplatin + Dekzametazon; 1 mg/kg, İM) ve Grup 8 (Karboplatin +Dekzametazon) grubu olarak bölündü. Çalışmanın sonunda kan örnekleri (2 ml) kalpten antikoagulanlı tüplere alındı. Dekapite edilen hayvanlardan kemik, kemik iliği alındı. Kanda trombosit sayımları başta olmak üzere oksidatif stres parametreleri (MDA, CAT, GSH, GSHPx) spektrofotometrik olarak belirlendi. Kemik iliği ve dalak doku örneklerinde histopatolojk analizler rutin işlemlerle yapıldı. Sonuç olarak Grup 2 (Sisplatin) ve Grup 3 (Karboplatin) uygulanan gruplar Grup 1 (Kontrol) grubu ile karşılaştırıldığında plazma MDA düzeyinde önemli artış, kan ve GSH düzeyinde, CAT, GSH-Px, aktivitelerinde ise önemli bir azalış gözlenmiştir (p<0,001). Grup 5 (Sisplatin + Likopen) ve Grup 6 (Karboplatin + Likopen) uygulanan gruplar Grup 1(Kontrol) grubu ile ayrı ayrı karşılaştırıldığında MDA düzeyinde istatistiksel olarak önemli azalış, GSH düzeylerinde, CAT, GSH-Px, aktivitelerinde ise artış saptanmıştır (p<0,001). Grup 7 (Sisplatin + Dekzametazon) ve Grup 8 (Karboplatin +Dekzametazon) sırasıyla Grup 2 (Sisplatin) ve Grup 3 (Karboplatin) ile karşılaştırıldığında bu fark anlamlı bulunmadı. Tüm deneme gruplarında genel olarak kemik iliğinde hipoplazi dikkati çeken başlıca değişimdi. Tek başına Grup 2 (Sisplatin) ve Grup 3 (Karboplatin) uygulanan gruplarda genellikle myelopoeziste ve megakaryositlerde azalmaya ilişkin kemik iliği hipoplazisi dikkati çekti. Deksametazon uygulamalarının ise yukarıda anılan değişimlere ek olarak özellikle eritropoeziste azalmaya neden olduğu ve hipoplazi şiddetini daha da artırdığı belirlendi (P˂0.001). Likopen uygulamalarının ise hipoplastik değişimler üzerine herhangi bir etkisinin olmadığı tespit edildi. Bu çalışmada Grup 2 (Sisplatin) ve Grup 3 (Karboplatin) uygulanan gruplar Grup 1 (Kontrol) ile karşılaştırıldığında trombosit sayısında anlamlı bir azalma görüldü (p<0,001). Grup 4 (Likopen), Grup 5 (Sisplatin + Likopen) ve Grup 6 (Karboplatin + Likopen) uygulanan gruplar sırası ile Grup 2 (Sisplatin) ve Grup 3 (Karboplatin) uygulanan gruplar karşılaştırıldığında likopenin trombosit sayısını anlamlı olarak düşürdüğü belirlendi (p<0,001). Dekzametazonun ise trombosit sayısı üzerine etkisi anlamlı bulunmadı.
Sisplatin uygulanan sıçanlarda rejuveinix formülasyonunun böbrek hasarı üzerine etkisi
Sisplatin antikanserojenik bir madde olup kanser tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu çalışmada antioksidan, antiinflamatuvar ve renal koruyucu etkileri olan rejuveinix'in sisplatin ilişkili akut böbrek hasarında tedavi edici etkilerini araştırmayı amaçladık. Çalışmamız Fırat Üniversitesi 'Hayvan Deneyleri Yerel Etik Kurulu' onayı sonrasında 40 adet erkek wistar albino/sprague dawley sıçan (her grupta n=10; yaş: 6/8 haftalık) randomize olarak 4 gruba ayrılarak yapıldı. Kontrol, Sisplatin, Rjx, Sisplatin+Rjx grupları oluşturuldu. Sisplatin grubuna sisplatin verilerek renal hasar oluşturuldu. Sisplatin+RJX grubu 7 mg/kg RJX ile tedavi edildi. Çalışmamızda böbrek fonksiyon testleri; BUN, kreatinin, proinflamatuar sitokinler; NF-kB, COX-2, oksidatif belirteçler; serum ve böbrek dokusunda MDA, antiinflamatuvar sitokin; Nrf-2, HO-1 düzeylerine bakıldı. Kontrol, Sisplatin, RJX ve Sisplatin+RJX grubu NF-kB, COX-2, Nrf-2, HO-1, BUN, kreatinin, serum ve böbrek MDA düzeyleri açısından karşılaştırıldığında tüm gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p<0.05). Sisplatin grubu kontrol grubu ile karşılaştırıldığında NF-kB, COX-2, BUN, kreatinin, serum ve böbrek MDA düzeylerinde anlamlı şekilde artış, Nrf-2, HO-1 düzeylerinde anlamlı şekilde azalış gözlendi (p<0.05). RJX ve Sisplatin+RJX gruplarında bu parametrelerde tersi yönünde değişiklikler saptandı (p<0.05). Böbrek dokularının histopatolojik incelemesinde rejuveinix tedavisi verdiğimiz gruplarda hidropik dejenerasyonda ve inflamatuvar hücrelerde azalma saptanmıştır. Bu çalışmada rejuveinixin sisplatin ilişkili akut böbrek hasarında antioksidan, antinflamatuvar ve renal koruyucu etkilerinin olduğunun sonucuna vardık.
Prematür over yetmezlik sıçan modellerinde mitokondrial biyogenez yolaklarının araştırılması
Prematür over yetersizliği (POY) 40 yaşından önce ovaryan fonksiyonların durması nedeni ile oluşan amenore durumu olarak tanımlanmaktadır. Bu süreçte reaktif oksijen türleri (ROS) ve mitokondrial biogenezin önemli roller oynadığı ifade edilmektedir. Projede sisplatin ve stresin over dokusu ve öğrenme üzerine olan kötü etkilerinin önlenmesinde AP39'un rolü olup olmadığının ve POY gelişiminde mitokondrial biyogenez yolaklarının rolünün belirlenmesi amaçlanmıştır. Spraque Dawley cinsi 60 adet dişi sıçan her grupta 10 hayvan olacak şekilde kontrol, AP39, sisplatin, sisplatin+AP39, stres ve stres+AP39 grubu olarak ayrılmıştır. POY 10 gün süreyle 10mg/kg sisplatin veya immobilizasyon stresi ile oluşturulmuştur. 55 günlük çalışma süresi sonunda son 5 gün boyunca Moris su tankı testi yapılarak POY'un bellek üzerine etkisi incelenmiştir. Sıçanlar dekapite edilerek hormon seviyeleri, boy, kilo, over ağırlığı, siklus takibi, mitokondrial biogenez gen ifadeleri gibi parametreler kontrol grubuyla karşılaştırılarak araştırılmıştır. Kontrol grubuna göre sisplatin ve stres gruplarında boy, kilo, over ağırlığı ve serum E2 düzeylerinde anlamlı azalma, siklus döngüsünde bozulma, serum FSH ve LH değerlerinde artma olduğu belirlendi. Mitokondrial biyogenez ve over ile ilişkili genlerin kontrole göre hem sisplatin hemde stress gruplarında anlamlı olarak değiştiği saptandı. Hipokampus ve hipotalamus dokularında öğrenme ilişkili gen ifadelerinin anlamlı olarak değiştiği bulundu. Moris'in su tankı test verileri stres ve sisplatine maruz kalan sıçanlarda kontrole göre öğrenme güçlüğünün oluştuğunu ortaya koydu. Sisplatinin ve stresin benzer şekilde POY'a yol açtığı, öğrenme sürecini bozduğu ve over dokusunundaki normal mitokondrial biogenez ve folikülogenez süreçlerini bozduğu ancak AP39'un iyileştirici etkisinin sınırlı düzeyde olduğu gösterilmiştir.
Cisplatinin uterusta oluşturduğu gonadotoksik etkiye,acetly l- carnitinin koruyucu etkisi
Kemoterapi uygulamalarında etkin olarak kullanılan Cisplatin, erişkin çağda görülen bir kaç tümörün ve nöroblastom, Wilms tümörü, hepatoblastom, beyin tümörleri, germ hücreli tümör, osteosarkom gibi pek çok çocukluk çağı tümörlerinin tedavisinde yer alır. Cisplatinin kanıtlanmış gonadotoksik etkisinin yanında, birçok sistem üzerine de yan etkilerinin varlığı çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir. Nefrotoksisite, nöropati, ototoksisite ve gonadotoksisite Cisplatinin klinik açıdan önemli doz sınırlayıcı yan etkilerdir.10 Cisplatin, hücre içerisine girişinden sonra birçok sinyal ileti yolağını aktif hale gelir ve hücrede apoptozis, nekrozis, oksidatif stres, fibrogenez, inflamasyon, hipoksi ve mitokondriyal hasara yol açarak sitotoksik etki gösterir.11Bu çalışmada, gonadotoksik etkisi bilinen cisplatin, uygulanması sonucunda uterus dokusunda meydana gelen değişimler belirlenmiş ve bu değişimleri önlemek amacıyla uygulanan Acetyl L-Carnitin'in koruyucu etkisi araştırılmıştır. Bu amaçla, histomorfolojik analizler için hematoksilen-eosin (H&E) boyama, DNA fragmantasyonunu gözlemleyebilmek için TUNEL yöntemi ve apoptotik etkiler belirlemek için immünohistokimyasal olarak anti Caspase 3, 8 ve 9 antikorları,uygulandı.Çalışmada deney öncesi ve deney sonrası ratların ağırlık ortalamaları değerlendirildi. Cisplatin ve pretedavili grupların ikisinde de kilo kaybı gözlenmesine rağmen Cisplatin grubundaki kilo kaybının pretedavili gruba göre daha fazla olduğu görüldü.Histolojik incelemelerde Cisplatin grubunda endometrium epitelinde intraepitelial olarak ve subepitelial bağ dokusunda inflamatuar hücre infiltrasyonunun varlığı görülürken endometrial bezlerin lümeninde hücresel debrisler ve subepitelial bağ dokuda ödem gözlendi. Ayrıca uterus epitelinin morfolojik karakter değiştirerek skuamoz epitele dönüştüğü izlendi. Acetyl L-Carnitin+Cisplatin pretedavili grup Cisplatin grubu ile karşılaştırıldığında intraepitelial lenfositlerin endometriumda seyrek olarak yer aldığı endometrial bez lümenlerinde hücresel debrislerin hemen hiç gözlenmediği, subepitelial ödemin oluşmadığı belirlendi.Uterus epitelinde Cisplatin grubunda çok sayıda hücrede DNA fragmantasyonu görülürken; Acetyl L-Carnitin+Cisplatin pretedavili grupta bu sayının daha az olması, pretedavi uygulamasının DNA fragmantasyonunu önlediği şeklinde yorumlandı.Cisplatin uygulaması sonucu hangi apototik yolağın uyarıldığını tespit etmek amacıyla uygulanan caspase 8 ve 9 immünohistokimya sonuçları apoptozun ekstrensek ve intrensek olmak üzere her iki yolakla da tetiklendiğini göstermekteydi. Ancak caspase 8 ile tetiklenen ekstrensik yolakla apoptoza giden proapoptotik hücre sayılarının intrensik yolakla tetiklenen hücre sayılarından daha fazla olduğu belirlendi.Çalışma sonucunda, Acetyl L- Carnitin'in profilaktik olarak uygulanması ile histomorfolojik ve apoptotik bulgularla ortaya konan cisplatinin uterus üzerindeki toksik etkisinin önlediği belirlendi.
Gonadotoksisitede Asetil L- Carnitin'in testisteki koruyucu etkisi
Oldukça geniş kullanım alanına sahip olan Cisplatin; ürogenital sistem kanserleri, santral sinir sistemi tümörleri, ilerlemiş yumurtalık kanserleri, nonseminomatöz testis tümörleri, mesane, prostat, serviks, özafagus, meme ve baş-boyun kanserleri gibi erişkin çağda görülen bir çok kanser türünün yanı sıra, nöroblastom, Wilms tümörü, hepatoblastoma, beyin tümörleri, germ hücreli tümör, osteosarkom gibi pek çok çocukluk çağı tümörünün de tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır.Cisplatin'in güçlü antitümöral aktivitesine rağmen, gonadotoksisite, nefrotoksisite ve nörotoksisite gibi sık görülen ve istenmeyen, doz sınırlayıcı yan etkileri belirtilmiştir. Cisplatin hücre içerisine girdikten sonra birçok sinyal ileti yolağını aktive ederek hücrede apopitoz, nekroz, oksidatif stres, fibrogenez, inflamasyon, hipoksi ve mitokondriyal hasara yol açarak ROS üretimini arttırır.Bu çalışmada cisplatin uygulanan sıçanların testis dokusunda oluşabilecek yapısal değişikliklere karşın, antioksidan özelliği olduğu bilinen L-carnitin'in koruyucu etkilerinin incelenmesi amaçlandı. Organların değerlendirilmesi ereğiyle dokulara histokimyasal olarak morfometri ve histomorfoloji analizleri için hematoksilen-eosin (H&E) boyama, immünohistokimyasal olarak caspaz 3, 8, 9 ve TUNEL yöntemi uygulandı. Ayrıca TESE yöntemi ile sperm morfolojileride incelendi.Yapılan değerlendirmelerde Cisplatin uygulanan grupta istatistiksel olarak anlamlı kilo kaybı olduğu, testislerde merkezi intersitisyel ödemin olduğu, germ hücre serilerinin tübül duvarından ayrılarak lümende serbest hale geldiği, bazı tübüllerin lümeninde hücresel desquamasyonun ve seminifer tübül duvarında incelme sonucu lümen genişlemesinin olduğu gözlendi. Sperm morfolojilerin ise anormal olduğu dikkati çekti.L-carnitin+cisplatin grubunda ise bu bulgularda anlamlı derecede azalma olduğu tespit edildi.Sonuç olarak cisplatinin rat testis dokusunda oluşturduğu gonadotoksik etkiler gerek histomorfolojik ve morfometrik, gerekse apoptotik olarak antioksidan etkileri bilinen L-carnitin'in profilaktik olarak uygulanmasıyla önlendiği kanısına varıldı.Günümüzde kemoterapi alan kanser hastalarında testiküler kök hücrelerin kemoterapinin etkilerinden korunabilmesi ile ilgili çalışmalar devam etmektedir.Bu çalışma sonucunda, profilaktik olarak uygulanan L- carnitin'in, Cisplatin'in gonadotoksik etkisiyle oluşan apopitozu engelleyici etkisi olduğu ve bu konuda yapılacak olan araştırmalara katkı sağlayabileceği düşüncesine ulaşılmıştır.
Cisplatin'in oluşturduğu ototoksisite üzerine cortexin'in koruyucu etkisi
Bu çalışmanın amacı güçlü bir antineoplastik olarak kullanılan sisplatinin majör yan etkilerinden olan ototoksisiteye karşı cortexinin koruyucu etkisinin olup olmadığını değerlendirmektir. Çalışma ağırlıkları 200–240 gr arasında değişen sağlıklı erişkin 30 Wistar Albino cinsi sıçan üzerinde gerçekleştirildi. Denekler rastgele onarlı üç gruba ayrıldı. Grup I'e (Kontrol grubu) intraperitoneal (i.p) saline solüsyonu 1 ml/gün, Grup II'ye (Cisplatin grubu) i.p Cisplatin iki gün süreyle 10 mg/kg'lık dozlarla toplamda 20 mg/kg, Grup III' e (Cisplatin + Cortexin grubu) i.p Cisplatin iki gün süreyle 10 mg/kg'lık dozlarla toplamda 20 mg/kg ve ek olarak i.p Cortexin 2 mg/gün yedi gün süreyle uygulandı. Çalışma öncesi tüm deneklere ABR ve DPOAE testleri yapıldı. Çalışmanın 4. gününde tüm deneklere ABR ve DPOAE testleri tekrarlandı ve sonrasında her gruptaki deneklerin yarısı dekapite edilerek kokleaları histopatolojik değerlendirme için çıkarıldı. Çalışmanın 8. gününde kalan deneklerin ABR ve DPOAE testleri tekrarlandı ve sonrasında dekapitasyon işlemi yapılarak kokleaları histopatolojik olarak değerlendirildi. Yapılan ABR testi sonucunda tüm grupların 0. gündeki ortalama işitme eşikleri benzerdi. Çalışmanın 4. ve 8. gününde yapılan ABR testinde, II. ve III. gruplarda ortalama işitme eşiklerinde I. gruba göre istatistiksel olarak anlamlı yükselme izlendi (p<0.05) ancak çalışmanın 4. gününde II. ve III. gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik izlenmedi. Çalışmanın 8. gününde grup II ile grup III' ün ortalama işitme eşikleri karşılaştırıldığında grup III' ün işitme eşiklerinde istatistiksel olarak anlamlı bir düşüklük izlendi (p<0.05). DPOAE testi sonucunda çalışma öncesi döneme göre çalışmanın 4. ve 8. günlerinde grup II ve grup III de emisyon değerlerinde kayıp izlendi. Grup II ile grup III birbiriyle kıyaslandığında emisyon kaybı çalışmanın 8. gününde daha fazla olmak üzere her iki dönemde de grup II de daha fazlaydı. Histopatolojik bulgularda, elektrofizyolojik bulguları destekleyecek şekilde, apoptozisin grup II de daha fazla olduğunu gösterdi. Çalışmamızda yapılan elektrofizyolojik testler ve histopatolojik bulgulara göre çalışma öncesi dönemle kıyasladığında grup II ve grup III te ototoksik etkilerin olduğu ancak bu etkilerin grup III de daha az olduğu görüldü. Bu bulgular cortexinin sisplatin ototoksisitesine karşı koruyucu etkilerinin olduğu ve ototoksik ilaç uygulamalarında ototoksisiteden korunmak için cortexinin bir alternatif olabileceğini düşündürmektedir. Anahtar Kelimeler: Ototoksisite, sisplatin, cortexin
Cisplatin gonadotoksisitesinde acetyl l-carnitin'in tuba uterina'daki koruyucu etkilerinin incelenmesi
Kemoterapi protokollerinin vazgeçilmez elemanı olan Cisplatin, erişkin çağda görülen bir kaç tümörün ve pek çok çocukluk çağı tümörlerinin tedavisinde rol alır. Gonadotoksik olduğu belirtilen Cisplatinin, birçok sistem üzerinde yan etkisi olduğu çalışmalarda gösterilmiştir. Nefrotoksisite, nöropati, ototoksisite ve gonadotoksisite Cisplatinin kullanımını sınırlayan klinik açıdan önemli doz sınırlayıcı yan etkilerdir. Cisplatin hücre içerisine girdikten sonra bir çok sinyal ileti yolağını aktive ederek hücrede apoptozis, nekrozis, oksidatif stres, fibrogenez, inflamasyon, hipoksi ve mitokondriyal hasara yol açarak sitotoksik etki gösterir.Bu çalışmanın amacı, gonadotoksik etkisi bilinen Cisplatinin tuba uterinadaki etkileri belirlemek ve bu etkilere karşı uygulanan Acetyl L-Carnitin'in koruyucu etkisini ortaya koymaktır. Bu etkilerin incelenmesinde, morfometrik ve histolojik analizleri için hematoksilen-eosin (H&E) boyama, apoptotik etkiler için immünohistokimyasal olarak Caspase 3, 8 ve 9; DNA fragmantasyonunu belirlemek için de TUNEL yöntemi uygulandı.Deney öncesi ve deney sonrası ratların ağırlık ortalamaları değerlendirildiğinde, Cisplatin ve pretedavili gruplarda kilo kaybı gözlendi. Ancak Cisplatin gubundaki kilo kaybı pretedavili gruba göre daha fazlaydı.Cisplatin grubunda tuba uterina duvar kalınlığı ve epitel kalınlığı incelmişti. Ancak Acetyl L-Carnitin+Cisplatin pretedavi grubunda duvar ve epitel kalınlık ortalamaları Cisplatin grubuna göre kalındı.Histolojik incelemelerde Cisplatin ve Acetyl L-Carnitin+Cisplatin gruplarında intraepitelial lenfositik infiltrasyonun varlığı gözlenirken, Cisplatin grubunda gözlenen subepitelial hemoraji Acetyl L-Carnitin+Cisplatin grubunda tespit edilemedi.Tuba uterina epitelinde Cisplatin grubunda çok sayıda hücrede DNA fragmantasyonu gözlenirken; Acetyl L-Carnitin+Cisplatin pretedavi uygulamasının fragmantasyonu önlediği gözlendi. Cisplatinin neden olduğu apototik yolağı ortaya koymak amacıyla uygulanan caspase 8, 9 ve 3 immünohistokimya sonuçları apoptozun ekstrensek ve intrensek olarak her iki yolakla da tetiklendiğini göstermekteydi.Acetyl L-Carnitin+Cisplatin pretedavi uygulaması intrensek yolakla tetiklenen apoptozisi önleyememiş ancak ekstrensek yolakla caspase 8 üzerinden tetiklenen apotozisi engellemiştir.Çalışma sonunda, Cisplatin uygulamasının tuba uterinalarda toksik etki gösterdiği, profilaktik olarak uygulanan Acetyl L- Carnitin'in histomorfolojik ve apoptotik etkileri önlediği belirlendi.
Sıçanlarda sisplatin kaynaklı testis hasarına karşı propolisin koruyucu etkisinin araştırılması
Dünyada, çiftlerin çocuk sahibi olamama (infertilite) oranı yaklaşık % 20'ye yakındır ve günümüzün en büyük problemlerinden bir tanesi de budur. Sağlık Bakanlığı verilerine göre Türkiye'de iki milyon çift çocuk sahibi olamıyor. Çiftlerin büyük bir kısmında çocuk sahibi olamama nedenini açıklayacak sebepler bulunabilirken, yaklaşık % 15'inde infertilite açıklanamayan gruba girmektedir. Sisplatin, çeşitli genitoüriner tümörlerin tedavisi için kullanılan, en etkili ve yaygın olarak reçete edilen antikanser ilaçlardan biridir. Fakat organlar üzerindeki toksik etkileri hala net olarak bilinmemektedir. Propolis bal arıları tarafından ağaçların kozalak ve kabuklarında, bitkilerin tomurcuk ve filizlerinden toplanan çeşitli yağlar, polenler, özel reçine ve mumsu maddelerin karışımından oluşan bir arı ürünüdür. Çeşitli organ sistemleri üzerinde yapılan çalışmalarla antioksidan özellikleri gösterilmiştir. Bizde yaptığımız bu çalışmada sisplatin kaynaklı testis hasarına karşı propolisin antioksidan ve antiapoptotik özelliklerini araştırmayı amaçladık. Deneyimizin toplam süresi ondört gün olarak belirlenmiştir. Deney için toplam 36 adet Spraque Dawley cinsi erkek sıçan kullanıldı. Her grupta altı adet sıçan bulunacak şekilde altı gruba ayrıldı. Kontrol grubuna tek doz izotonik solüsyon intraperitoneal (ip) olarak uygulandı. Sisplatin grubuna sadece çalışmanın ilk günü 7 mg/kg sisplatin ip olarak uygulandı. Propolis gruplarına (propolis 50 mg/kg ve propolis 100 mg/kg) ise 14 gün boyunca propolis 50 mg/kg ve propolis 100 mg/kg gavaj yoluyla verildi. Tedavi gruplarına (sisplatin + propolis 50 mg/kg ve sisplatin + propolis 100 mg/kg) tek doz 7 mg / kg sisplatin ip olarak uygulama sonrası deney süresi boyunca gavaj yolu ile verildi. Deney süresinin sonunda anestezi altında sıçanların testisleri epididimis ile birlikte çıkarıldı ve kansızlaştırma yöntemi ile sakrifiye edildi. Çıkarılan bir testis ikiye bölündü ve bir parçası histolojik incelemeler için kullanıldı. Diğer parçası ve plazma örneği ise biyokimyasal analizler için kullanıldı
Sisplatin nefrotoksisitesi oluşturulan ratlarda sesamol etkilerinin araştırılması
Sisplatin (CDDP) nefrotoksisitesi böbrekte oksidatif strese neden olur ve CDDP?nin klinik kullanımını kısıtlar. Sesamol (5-hidroksi-1,3-benzodioksol veya 3,4- metilendioksifenol) susam yağının suda çözünen ve antioksidan özellikleri olan en önemli bileşiklerinden biridir. Bu çalışmada; CDDP?nin neden olduğu nefrotoksite ve lipid peroksidasyonuna Sesamol?ün etkisi deneysel olarak araştırıldı. Bu çalışmada 4 gruba (n=7) ayrılarak toplam 28 adet erkek Wistar rat kullanıldı. (i) Kontrol grubu, (ii) sesamol (8 mg/kg/gün) grubu, (iii) sisplatin (7 mg/kg i.p, tek doz), (iv) sisplatin grubu (7 mg/kg i.p, tek doz) + sesamol (8 mg/kg/gün) grubu. Sisplatin uygulanan grupta kontrol grubuna göre üre (P<0.05) ve kreatin (p<0.05) değerleri belirgin olarak yüksek bulundu. Sisplatin + sesamol grubunda üre ve kreatin düzeyleri sisplatin grubuna göre anlamlı bir şekilde düşük bulundu (p<0.05). Sisplatin verilen ratlarda doku malondialdehid (MDA) düzeylerinde belirgin artış gözlendi (p<0.05). Sesamol MDA? yı anlamlı olarak düşürdü (p<0.05). Çalışmada sisplatin uygulanan grupta kontrol grubuna göre NF-?B düzeyleri artış gösterdi (p<0.001). Sisplatin + sesamol grubunda sisplatin uygulanan gruba göre NF-?B düzeyleri anlamlı ölçüde azaldı (p<0.001). Sisplatin uygulanan grupta kontrol grubuna göre Nrf2 düzeylerinde azalma izlendi (p<0.001). Sisplatin + sesamol grubunda sisplatin uygulanan gruba göre Nrf2 düzeyleri anlamlı ölçüde artış gösterdi (p<0.01). Sisplatin uygulanan grupta kontrol grubuna göre HO-1 düzeylerinde azalma izlendi (p<0.001). Sisplatin + sesamol grubunda sisplatin uygulanan gruba göre HO-1 düzeyleri anlamlı ölçüde artış gösterdi (p<0.001). Sisplatin ile oluşan histopatolojik değişikliklerin sesamol ile azaldığı gözlendi. Elde ettiğimiz veriler sisplatinin oksidatif strese ve böbrek hasarına neden olduğunu gösterir. Sonuç olarak sesamol tedavisinin lipid peroksidasyonunu azalttığını, proinflamatuvar sitokinlerin expresyonunda rolü olan NF-?B düzeyini azaltarak ani-inflamatuvar etki gösterdiğini, Nrf2 ve HO-1 düzeyini artırarak antioksidan etki gösterdiğini saptanıldı. Anahtar Kelimeler: Sisplatin, sesamol, NF-?B, Nrf2, HO-1
Sisplatin uygulanan ratlarda oluşturulan nefrotoksisitede melatoninin nampt/sırt-1 sinyal yolağı üzerine etkisi
Nefrotoksisite, geniş kullanım alanına sahip antineoplastik bir ilaç olan sisplatinin en yaygın yan etkisidir. Bu nedenle bir doz sisplatin alındıktan sonra renal fonksiyonlarında gerileme meydana gelen hastalarda sisplatin kullanımı % 25?35 oranında kısıtlanmaktadır. Sisplatinden kaynaklanan nefrotoksisite böbrekte artış gösteren oksidatif stres ile ilişkilidir. Bu çalışmada sisplatin ile oluşturulan nefrotoksisitede bir antioksidan olarak melatoninin, sisplatin kaynaklı nefrotoksisiteye karşı biyokimyasal, histopatolojik ve moleküler düzeyde nasıl etki gösterdiğini araştırdık. Bu çalışma, tek doz intraperitonal (i.p.) sisplatin uygulamasıyla oluşturulan bir rat nefrotoksisite modelinde melatonin uygulamasının böbreklerde koruyucu etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Melatonin verilen hayvanlarda serum üre ve kreatinin değerleri, renal bozulmanın sisplatin enjekte edilen gruba oranla belirgin biçimde azaldığını ortaya koymuştur. Böbrek dokusunda MDA ve 8-iso-PGF2? seviyeleri sisplatin grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Melatonin tedavisi alan ratlarda, SIRT?1 protein ekpresyon seviyesi belirgin biçimde artış yönünde düzenlenirken NAMPT, COX-2, TGF-ß1 ve TNF-? proteinlerinin ekspresyon seviyeleri ise azalmıştır. Histopatolojik bulgular; melatoninle ön tedavinin, sisplatin kaynaklı tübüler nekroz başta olmak üzere sisplatin tarafından oluşturulan çoğu değişimi de önlediğini göstermiştir. Bu çalışmanın sonuçları, sisplatin ile oluşturulmuş böbrek hasarında melatoninin NAMPT/SIRT-1 sinyal yolağını düzenleyerek COX-2, TGF-ß1 ve TNF-? inhibisyonu yoluyla yangıyı azaltarak bir iyileşme sağlayabildiğini göstermektedir.
Sisplatin nefrotoksisitesi oluşturulan ratlarda kurkuminin etkilerinin araştırılması
Günümüzde solid tümör tedavisinde yaygın olarak kullanılan sisplatinin kullanımını kısıtlayan en önemli yan etkisi nefrotoksisitedir. Sisplatin nefrotoksisitesi patofizyolojisinde özellikle oksidatif hasarın rolü oldukça belirgindir. Kurkumin reaktif oksijen metabolitlerini etkisiz hale getirerek antioksidan etki gösterir. Kimyasallar böbrek içine organik anyon ve katyon taşıyıcıları (OAT, OCT) vasıtasıyla alınmakta ve çoklu ilaç direnci ile ilişkili proteinler (MRP) ile idrara atılmaktadır. Bu çalışmada sisplatin ile oluşturulmuş nefrotoksisitede, kurkuminin OAT, OCT ve MRP ekspresyonu üzerine etkileri deneysel olarak araştırıldı.Çalışmada, 28 adet 6 haftalık dişi Wistar Albino rat kullanıldı. Ratlar i: kontrol; ii: kurkumin (100 mg/kg/gün); iii: sisplatin (7 mg/kg - i.p, tek doz); iv: kurkumin (100 mg/kg/gün)+sisplatin (7 mg/kg - i.p, tek doz) olarak 4 gruba (n=7) ayrıldı. Serum üre ve kreatinin düzeyleri, iv grubunda iii grubuna göre anlamlı bir şekilde düşük bulundu (p<0.001). Serum MDA düzeyleri iii grubu ile karşılaştırıldığında iv grubunda anlamlı olarak düşük bulundu (p<0.001). OCT1 ve OCT2 ekspresyonu, iii grubu ile karşılaştırıldığında iv grubunda önemli bir artış gösterdi (p<0.05). OAT1 ve OAT3 ekspresyonu, iii grubu ile karşılaştırıldığında iv grubunda belirgin olarak yüksek bulundu (p<0.001). MRP2 ve MRP4 ekspresyonu, iv grubunda iii grubuna göre anlamlı derecede düşük bulundu (p<0.001). Sisplatin ile oluşan histopatolojik değişikliklerin kurkumin ile belirgin olarak düzeldiği görüldü.Elde ettiğimiz veriler sisplatinin oksidatif strese ve böbrek hasarına neden olduğunu gösterdi. Sonuç olarak bu çalışma oksidatif stresi ve doku hasarını azaltan; OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 ve MRP4 ekspresyonlarını etkileyen kurkuminin sisplatin nefrotoksisitesinin önlenmesinde önemli bir koruyucu ajan olabileceğini göstermektedir.Anahtar Kelimeler: Sisplatin, nefrotoksisite, kurkumin, OCT, OAT, MRP.