Ovarian neoplasms
88 theses under this subject heading
Overin seröz tümörlerinde MDM2 ve p53 ekspresyonlarının immünohistokimyasal yöntemle incelenmesi
Over tümörleri epitelyal, stromal veya germ hücre kökenlidir ve epitelyal tümörlerin over yüzeyini kaplayan tek sıralı mezotelden geliştiği düşünülür. MDM2 (Murine Double Minute 2) bir protoonkogendir. MDM2 geni bir tümör baskılayıcı gen olan p53'ü negatif olarak düzenleyen bir hücre döngüsü düzenleyicisi olarak görev yapar. Normal hücrelerde p53 ve MDM2 bir denge içinde sentezlenmektedir. p53 kendi inhibitörü olan MDM2'nin ekspresyonunu artırarak hücredeki bu dengenin korunmasını sağlamaktadır. Hücrede bir hasar meydana geldiğinde ya da hücre bölünmemesi yolunda bir sinyal aldığında p53 ve MDM2'de meydana gelen bazı modifikasyonlar, bu iki protein arasındaki etkileşimi inhibe ederek, p53'ün aktif kalmasını sağlar. Bu çalışmaya over tümörleri histopatolojik olarak incelenerek "seröz tümör" tanısı alan 63 olgu dahil edilmiştir. Bu çalışma ile overin benign, borderline ve malign seröz tümör gruplarında MDM2 ve Anti-p53 ekspresyonlarının tespiti ile bu genin malign transformasyona etkisine bakılmıştır. Anti-p53 ve MDM2 için yapılan immünohistokistokimyasal boyamalar pozitif hücre dağılımı, yoğunluğu ve bileşik indeks skorlamaları değerlendirilip istatistiksel analizi yapılmıştır. Yapılan analizde benign, borderline ve malign grupların MDM2 ve p53 skorlamaları değerlendirilirken yaşa göre dağılımları da dikkate alınmıştır. Anti-p53 ekspresyonlarının en fazla malign grupta anlamlı bir artış gösterdiği, MDM2'nin ise malign grupta azaldığı görülmüştür. ICS skorlama sonuçlarına göre Anti-p53 indeks skoru malign grupta, benign (p<0,001) ve borderline (p= 0,0013) gruplarına göre anlamlı bir artış görülürken, MDM2 için malign grupta benign (p=0,0015) ve borderline (p=0,0052) gruplarına göre anlamlı bir azalış görülmektedir. Sonuç olarak MDM2 ve p53 ICS skorlama sonuçlarının malign grup için korelasyon analizinde negatif yönde orta düzeyde anlamlı bir ilişki olduğu görülmüştür.
Yumurtalık kanserinde sağkalım ve ilişkili faktörler
AMAÇ: Bu çalışmada over kanseri sağ kalımla prognostik faktörleri ortaya koymak amaçlanmıştır. YÖNTEM ve GEREÇ: Haziran 2018 Ağustos 2020 tarihleri arasında Tekirdağ Namık Kemal Üniversitesi Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum kliniğinde over tümörü nedeniyle opere edilen 71 hastanın klinik dosyaları retrospektif olarak incelendi. Çalışmaya dahil edilme kriterlerine uygun olan hastaların dosyalarından uygulanan cerrahi prosedüre dair veriler, klinikopatolojik bulgular, genel ve hastalıksız dönem sağ kalım bilgileri incelendi. BULGULAR: Neoadjuvan kemoterapi alan olgularda; preoperatif assit görülme oranı, preoperatif CA 125/CA 19-9 oranı artışı ve BRCA1 pozitif olma oranı daha yüksektir(p<0,05). Lenf nodu metastazı olan olgularda; olgularda preoperatif assit görülme oranı, CA 125 düzeyi, CA 15-3 düzeyi ve ileri evre hastalık oranı daha fazladır(p<0,005). Lenfovasküler alan invazyonu olan olgularda; ileri evre olasılığı, yüksek peritoneal kanser indeksi, preoperatif CA 125 düzeyi, CA 15-3 düzeyi, preoperatif CA 125/CA 15-3 oranı, preoperatif CA 125/CA 19-9 oranı, preoperatif CA 15-3/CA 19-9 oranı daha yüksektir(p<0.05). Preoperatif assit olan olgularda WT1 pozitifliği görülme olasılığı, preoperatif yüksek CA 125, preoperatif yüksek CA 15-3, preoperatif yüksek CA 125/CA 15- 5 oranı, preoperatif CA 125/Ca 19-9 oranı, preoperatif yüksek CA 15-3/Ca 19-9 oranı saptanmıştır(p<0.05). Evre arttıkça preoperatif yüksek CA 125 düzeyi, yüksek CA 15-3, preoperatif yüksek CA 125/CA 15-3 oranı, preoperatif yüksek CA 125/CA 19-9 oranı, preoperatif yüksek CA 15-3/CA 19-9 oranı saptanmıştır(p<0.05). Mortaliteyi etkileyen faktörlerde ise; ileri evre pozitif korele görülmüş iken östrojen reseptör pozitifliği oranı negatif korele görülmüştür(p<0.05). İleri evre olgularda nüks olasılığı daha fazla idi(p<0.05). Platin duyarlı olan olgularda ortalama hastalıksız sağ kalım daha iyi iken ortalama sağ kalım değişmemiştir. Sonuç: Over kanseri sağ kalımında birçok prognostik faktör etkilidir. Özellikle preoperatif rezektabilite, assit varlığı ve neoadjuvan kemoterapi ile ilişkili faktörler bu konuda yapılacak çalışmalar açısından kayda değer niteliktedir. Anahtar Kelimeler: Over Kanseri, Sağ Kalım, Prognostik Faktörler
Over kanserinde WDR12 ifadesinin klinik öneminin araştırılması
Over kanseri, farklı klinik patolojik ve benzersiz genomik özelliklere sahip heterojen yapıda bir jinekolojik malignitedir. Farklı histopatolojik alt tipleri olmasına rağmen tek bir hastalık olarak ele alınır. Çoğu olgu geç evrelerde (Evre III - IV) teşhis edildiğinden genel sağkalım oranları düşüktür. Geleneksel olarak kemoterapiye dayalı tedavi uygulanır. Bu bağlamda alt tipleri arasında farklı moleküler patogenezin tanınmasının ve over kanserinin genetik profiline bağlı moleküler hedefli tedavi stratejilerinin gerekli olduğu vurgulanmaktadır. Over kanserinde ribozom biyogenezinin rolü tanımlanmış olup tedaviye yönelik çalışmaları mevcuttur. Ribozom biyogenezi sürecinde etkin olan PeBoW kompleksinin son tanımlanan üyesi WDR12, birçok insan malignitesinde mRNA ve protein düzeyinde aşırı ifade edildiği gösterilen bir onkogendir. Düzensiz ve yüksek ifadesi kötü prognoz ile ilişkilidir. Bu çalışmamızın amacı over kanseri tanılı olguların WDR12 ifadesinin klinik patolojik özellikleri ile ilişkisini araştırmaktır. Çalışmamıza over kanser tanılı 39 kadın olgu dahil edildi. Parafine gömülü doku bloklarında WDR12 ifadesi, ters transkripsiyon-kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (RT-qPCR) yöntemi ile incelendi. Göreceli ifade düzeyleri ile olguların klinik patolojik özellikleri istatistiksel olarak karşılaştırıldı. Elde edilen verilere göre WDR12 ifadesi düzeylerinin ortalaması ile olguların histopatolojik alt tipleri ve arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki görülmedi (p=0,063). Ancak müsinöz olgularda, WDR12 ifadesi ortalamanın altında kalan olgu sayısı ortalamanın üstünde kalana göre fazla olarak belirlendi. WDR12 ifadesi ile over olgularında görülen komorbidite durumu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptandı (p=0,041). Ancak olguların diğer klinik özellikleri ile istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olmadığı tespit edildi (p>0,05). Sonuçlarımız, over kanserinin çeşitli klinik özelliklerinde WDR12 ifadesi düzeylerinin etkin olduğunu düşündürmektedir. WDR12 ifadesinin, over kanseri klinik patolojik özellikler ile ilişkisinin daha iyi anlaşılabilmesi için ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Over kanseri yönetiminde kliniko-patolojik sonuçlar: Hacettepe Üniversitesi deneyimleri
Yüksek dereceli seröz karsinomlar over kanserinin en sık görülen histopatolojik alt tipidir. Hastalar tanıda çoğunlukla ileri evre hastalığa sahip olmakta ve bu durum hastalığın yönetimini oldukça güçleştirmektedir. Hastalığın yönetimindeki temel yaklaşımı, primer cerrahi ve adjuvan kemoterapi rejimleri oluşturmaktadır. Ancak her hasta primer cerrahi için uygun bir aday olamamakta ve alternatif bir yönetim stratejisi olarak neoadjuvan kemoterapi (NACT) sonrası interval debulking cerrahisi (IDS) karşımıza çıkmaktadır. Bu stratejinin, temel yaklaşım kadar etkili olabildiğini gösteren birçok çalışma mevcuttur. Çalışmamızda, kliniğimizde de uygulanan her iki yaklaşımın etkililik açısından benzer olduğunun gösterilmesi amaçlanmıştır. Çalışmamıza, retrospektif olarak Ocak 2014 ile Mayıs 2021 tarihleri arasında Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Jinekolojik Onkoloji Cerrahisi Kliniği'nde, FIGO 2014 evrelemesine göre ileri evre yüksek dereceli seröz karsinom tanısı ile tedavi görmüş 151 hasta dahil edilmiştir. Bu hastalar 77 hasta primer debulking cerrahisi (PDS), 74 hasta ise NACT/IDS gruplarını oluşturacak şekilde, 1:1 oranda iki gruba ayrılmıştır. Gruplar karşılaştırmalı olarak; hasta karakteristikleri, evreleme, cerrahi özellikler, kemoterapi yanıtları, rekürrens, sağkalım süreleri ve takip sonuçları açısından incelenmiştir. Çalışmanın sonunda, stratejiye uygun hasta seçiminde performans durumunun ve klinik evrenin önemi saptanmıştır. Çoklu değişken analizleri ile cerrahi sonrası gözle görünür rezidü tümör bırakılmamasının doğrudan genel sağkalımı etkilediği tespit edilmiştir. Rekürrens ve sağkalım açısından iki yönetim stratejisinin benzer etkililikte olduğu gösterilmiştir. Bunlara ek olarak COVID-19 pandemisinin strateji seçimi üzerindeki etkisi de araştırılmıştır. Sonuç olarak, doğru hasta seçimiyle birlikte cerrahi olarak tam rezeksiyon yapılabileceği öngörülüyorsa, PDS stratejisi birinci tercih olarak ele alınabilir. Anahtar kelimeler: Over kanseri, Neoadjuvan terapi, Jinekolojik cerrahi prosedürler
BRCA gen mutasyonu nedeniyle profilaktik jinekolojik cerrahi uygulanan olguların değerlendirilmesi
BRCA gen mutasyonu ve farkındalığı yıllar içerisinde jinekoloji polikliniklerinde artan başvuru sebeplerinden biridir. BRCA gen mutasyonu diğer herediter kanser genlerinde olduğu gibi genel topluma göre erken yaşta başta meme ve over olmak üzere prostat, pankreas, melanom ve nadiren başka lokasyonlarda da kanser sebebi olabilmektedir. Bu retrospektif klinik çalışmada amaç, 2016-2021 yılları arasında BRCA gen mutasyonu nedeniyle jinekoloji polikliniğimize başvuran ve profilaktik jinekolojik cerrahi yapılan hastaların tanıdan tedaviye giden süreçte karar mekanizmasına etki edebilecek parametreleri belirlemek, bu parametrelerin post operatif patoloji sonuçlarını öngörebilme değerlerini karşılaştırmak ve demografik özelliklerini belirlemektir. Çalışma popülasyonu 12 BRCA1, 19 BRCA2 gen mutasyonu olan 31 hastadan oluştu. Hastaların çoğunluğunun (%80,6) meme kanseri öyküsü sonrası tarafımıza başvurduğu görüldü. Hastaların post operatif patoloji sonuçlarına bakıldığında malign öncülü lezyona rastlanmadı, 16 (%51,6) hastada benign patolojiler izlenirken 15 (%48,4) hastada herhangi bir lezyona rastlanmadı. Ortalama 35,3 ± 22,9 aylık takip süresi boyunca peritoneal kansere rastlanmadı. Meme kanseri öyküsü olan hasta grubunda östrojen reseptör durumu BRCA1 mutasyonlu olgularda BRCA2 mutasyonlulara göre ağırlıklı olarak negatif izlendi (p=0,02). Cerrahi sırasında postmenopozal hasta grubunun premenopozal hasta grubuna göre profilaktik jinekolojik cerrahiyi daha hızlı tercih ettiği izlendi (p=0,014). Soygeçmişinde, 1. veya 2. Derece yakınlarında meme ya da over kanser öyküsü bulunan hastaların daha erken yaşta meme kanserine yakalandığı (p=0,037), daha erken BRCA gen mutasyonu tanısı aldığı (p=0,021) ve de daha erken profilaktik cerrahi geçirdiği (p=0,020) izlendi. Sonuç olarak BRCA gen mutasyonlu hastalarda profilaktik jinekolojik cerrahi, kanser gelişme riskini azaltan etkin bir klinik yaklaşım olarak görülmektedir. Anahtar Kelimeler: BRCA, Herediter Meme ve Over Kanseri, Profilaktik Cerrahi
İnterval debulking cerrahisi yapılmış over kanser hastalarında ilk biyopsideki PD-L1 ekspresyonu ve TIL düzeylerinin neoadjuvan kemoterapiye yanıt ve sağkalım ile ilişkisinin değerlendirilmesi
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastaneleri'ne 2010-2018 yılları arasında başvuran ve neoadjuvan kemoterapi alan epitelyal over kanserli 45 hastayı retrospektif olarak inceledik. Olguların demografik ve klinik özellikleri, uygulanan tedavi ve cerrahi prosedürler ile ilgili bilgiler ve progresyonsuz sağkalım (PFS) verileri hastane otomasyon sisteminden temin edildi. Hastaların tanı konulduğu tümöre ait ilk biyopsideki PD-L1 ekspresyonu ve CD8+ tümör infiltre lenfosit (TİL) düzeyleri ölçüldü. Bu belirteçler ile neoadjuvan 3 kür kemoterapi sonrası yapılan interval debulking cerrahisindeki kemoterapi yanıt skoru (CRS) ve PFS ile olan korelasyon araştırıldı. Hastaların ortalama yaşı 61,60 ± 9,9 yıl idi. Ortanca takip süresi 19 ay idi. Ortanca progresyonsuz sağkalım 18 ay saptandı. 45 hastadan 32 (%71,1)'si evre III, 13 (%28,9) hasta ise evre IV idi. İzlemde 21 (%46,7) hastada nüks izlendi. Kemoterapi yanıt skor değerlendirilme sonucunda 5 (% 11,1) hastada CRS 1 (yanıt yok), 29 (% 64,4 ) hastada CRS 2 (parsiyel yanıt), 11 ( % 24,4) hastada CRS 3 (tam yanıt) saptandı. 25 (%55,6) hastada düşük ekspresyon intraepitelyal CD8+, 20 (% 44,4) hastada yüksek ekspresyon intraepitelyal CD8+ düzeyleri saptandı. Stromal CD8+ düzey değerlendirilmesinde 10 (% 22,2) hastada düşük ekspresyon, 35 (% 77,8) hastada yüksek ekspresyon görüldü. Yüksek ve düşük ekspresyon intraepitelyal ve stromal CD8+ düzeyleri ile PFS arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir ilişki bulunmadı. İntraepitelyal ve stromal CD8+ ekspresyonu ile kemoterapi yanıt skorlaması arasında ilişki olmadığı gösterildi. İntraepitelyal PD-L1 ekspresyonu 20 (% 44,4) hastada ≤ %1 (düşük ekpresyon) olarak saptandı. %1-10 arası olanlar (orta ekspresyon) 15 (% 33,3) hastada, 10 (% 22,2) hastada ≥ %10 (yüksek ekspresyon) izlendi. İntraepitelyal düşük ekspresyon PD-L1 grubunda 28 ay PFS saptanırken, orta ekspresyon düzeyinde 17 ay ve yüksek ekspresyon düzeyinde 15 ay saptandı (p=0,028). İntraepitelyal düşük ekspresyon PD-L1 grubundaki 20 hastadan 8 (% 72,7) 'inde CRS 3(tam yanıt) elde edilirken yüksek eksprese eden 10 hastadan 1 (% 9,1) 'inde CRS 3 bulundu (p=0,005). Düşük stromal PD-L1 düzeyi olan 18 hastanın 10 (% 34,5) 'unda CRS 2 ve 3 (% 27,3) 'ünde CRS 3 elde edilirken orta eksprese eden 17 hastanın 10 (% 34,5) 'unda CRS 2, 7 (% 63,6) 'sinde CRS 3, yüksek ekspresyon gösteren 10 hastanın 9 (% 31,0) 'unda CRS 2 ve 1(% 9,1) 'inde CRS 3 elde edildi (0,023). PD-L1 düzeyi yükseldiğinde kemoterapi yanıtının kötüleştiği saptandı. Sonuç olarak, over kanserinde tanı amaçlı alınan biyopsideki intraepitelyal ve stromal PD-L1 ekspresyon düzeyinin interval debulking cerrahisindeki kemoterapi yanıtını predikte edebileceğini saptadık.
Ovaryum kanserinin oluşumu ve ilerleyişinde ovaryum kanseri kök hücrelerinden salınan eksozomal miRNA'ların rolü
Ovaryum kanseri jinekolojik kanserler arasında ölüme en çok neden olan genellikle asemptomatik bir kanser türüdür. Tümör kitlesindeki heterojen hücre popülasyonlarının çok küçük bir kısmını oluşturan Kanser Kök Hücreleri (CSC) ise malign progresyona sebep olan, tedaviye yanıtı değiştiren hücrelerdir. Hücresel sinyallemenin ana düzenleyicisi olarak, hem normal hem de kanser kök hücreleri, tümör mikro-ortamını, büyümesini, ilerlemesini ve varsayılan immünolojik fonksiyonu değiştiren çeşitli otokrin ve parakrin sinyalleri orkestra etmek için eksozomlar salgılarlar. Bu eksozom adı verilen endozomal yolak orijinli nano kesecikler (50-180nm) orijinlendiği hücrenin parmak izini taşıması yönü ile özellikle kanserin tanı ve tedavisinde potansiyel belirteçler olma özelliği taşır. Aynı zamanda eksozomlar mRNA ve mikroRNA(miRNA)'lar gibi taşıdıkları kargo içerikleri ile kanser ilerleyişine, immün sistemden ve apoptozisten kaçış, anjiyogenez, invazyon, metastaz gibi onkojenik hedefleri uyararak, antitümör immün yanıtı değiştirerek katkı sağlarlar. Hücreler arası iletişiminde eksozomların ve eksozomal miRNA'ların vasıtası ile bilgi aktarımı kanser gelişimindeki en önemli mekanizmalardan biridir. Ovaryum kanseri kök hücrelerinin (OCSC'ler) onkojenik fenotipi teşvik etmek için tümör mikro ortamları ile nasıl etkileşime girdiği konusunda literatür bilgileri hala eksiktir. Ovaryum kanserinin kompleks mekanizmalar içeren heterojen yapısı nedeniyle tek bir biyobelirteçle tüm alt tiplerinin ve evrelerinin yüksek hassasiyet ve özgünlükle tespit edilmesi mümkün değildir. Bu nedenle tanı ve tedavide tüm vücut sıvılarından elde edilebilen eksozomlar ve serum, plazma gibi vücut sıvılarında korunmuş halde bulunan hücre tipine göre spesifik olan ve kökenlendiği tümör ile ilgili biyobelirteçler içeren eksozomal miRNA'lar kullanılması çok daha büyük bir potansiyel taşımaktadır. Tüm bu bilgiler ışığında bu çalışmada OCSC'lerden türetilmiş eksozomal miRNA'ları ve bu miRNA'ların tümör mikroçevresinin regüle edip düzenleyebilme yeteneğini ortaya çıkarmayı ve böylece bu miRNA'ların ovaryum kanseri hastalarında tanısal olarak kullanılıp kullanılamayacağını araştırmayı hedefledik. Bu tez çalışmasında OCSC'lerden ve OCSC'lerden izole edilen eksozomlardan salınan miRNA'ların ifade düzeyine bakılmış, bu gruplar arasında yüksek oranda değişiklik gösteren miRNA'ların ovaryum kanserinin oluşumu, ilerleyişi, kanser kök hücrelerinin proliferasyonu, invazyonu, migrasyonu üzerindeki rolleri hem in vitro hem de nanolipozom teknolojisi ile primer tümör üzerinde in vivo olarak incelenmiştir. Buna ek olarak OCSC'ler ve eksozomlarında diferansiyel olarak eksprese edilmiş miRNA'ların tümör ile ilişkili makrofaj (TAM) microarray dataları ile de benzerlik gösterdiği, hem OCSC eksozomlarının hem de TAM'ların pek çok ortak miRNA'yı yukarı ve aşağı regüle ettiği gösterilmiştir. Bu microarray verilerinde en çok yukarı regüle olmuş miRNA'lardan biri olan miR-103a-3p'nin, OCSC eksozomlarından salınarak kanser proliferasyonunu, göçünü, istilasını ve anjiyogenezi arttırdığı ve M0 tipi makrofajların immünosupresif M2-tipi makrofajlara polarizasyounu indüklediği de çalışmamız ile ortaya çıkarılmıştır. Bu in vitro etkinin ovaryum kanseri ortotopik fare modelinde nanolipozomal-miR-103a-3p kullanılarak in vivo etkisi de OC hücreleri, CSC'leri ve TAM'lerın tümördeki infiltrasyonu üzerinde gösterilmiştir. Genel olarak çalışmamız, OCSC'lerinin ve OCSC'lerinden salgılanan eksozomların, özellikle onkojenik miR'leri transfer ederek, bunları tümör mikro-ortamı içinde bir ilerleme ve istila aracı olarak kullandığını ve tüm bunlara ek olarak OCSC'lerin bu miRNA'ları TAM'lerin polarizasyonu ve tümördeki infiltrasyonunu sağlamak adına yönlendirerek tümör mikro ortamını ve bu ortamdaki heterojeniteyi regüle ettiğini göstermiştir.
Over kanser hücrelerindeki çoklu ilaç direncini aşmaya yönelik 5. jenerasyon pamam dendrimer-paclitaxel kompleksinin ın vitro kullanımı
Kanser tedavisinde, kemoterapi çoklu ilaç direncinin geliştiği hücre tiplerinde çoğunlukla başarısız olmakta veya kullanılan antikanser ajanın etkinliği düşük kalmaktadır. Son yıllarda kanser hücrelerinde oluşan çoklu ilaç direncinin etkisiz hale getirilmesi için birtakım ilaç salım sistemlerine başvurulmakta ve bu alanda yapılan araştırmalar hız kazanmaktadır. İlaç salım sistemleri kullanılarak ilacın hücre içinde kalış süresi ve dolayısıyla etkinliğinin artırılması hedeflenmektedir. Son zamanlarda yapılan araştırmalar dendrimerlerin ilaç salım sistemi olarak kullanımının etkili olabileceği doğrultusunda birtakım sonuçlar ortaya çıkarmıştır. Bu araştırmada over kanser hücrelerinde tedavi amaçlı sitotoksik etkinin, MDR-1 gen ekspresyonu ile açığa çıkan P-glikoproteininin yarattığı çoklu ilaç direncinin aşılarak artırılması için 5.J PAMAM-Paclitaxel kompleksi oluşturulmuştur. Araştırmada MDAH-2774 endometrioid over kanseri hücre hattı ve Paclitaxel ilacına direnç kazandırılmış MDAH-2774 endometrioid over kanseri hücreleri kullanılmıştır. Paclitaxel ilacı ve 5.J PAMAM-Paclitaxel kompleksi MDAH-2774 hücrelerine sitotoksik etki yaratmaları için uygulanmıştır. MTT testi aracılığıyla bu iki molekülün sitotoksik etkileri belirlenmiştir. 5.J PAMAM-Paclitaxel kompleksinin MDAH-2774 hücreleri üzerinde yarattığı sitotoksik etki Paclitaxel'e göre daha düşük bulunmuştur. Aradaki bu fark 5.J PAMAM-Paclitaxel kompleksinden Paclitaxel'in salım kinetiğini anlamaya yönelik daha ayrıntılı bir araştırmaya ihtiyaç duyulduğunu desteklemektedir. Anahtar Kelimeler: MDR1, Paclitaxel, PAMAM Dendrimerleri, çoklu ilaç direnci, over kanseri
Over kanserlerinde primer tümör dokusunda ve omental metastazlarlarda lenfosit infiltrasyonunun sağkalıma etkisi
Amaç: Bu çalışmada, over karsinomlarında erken ve ileri evrelerde, ayrıca ileri evre olguların metastatik odaklarında lenfosit infiltrasyonu ve bunların sağkalıma olan etkileri araştırılmıştır. Yöntem: Bu çalışmaya, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı'nda 1997-2008 tarihleri arasında malign over tümörü nedeniyle opere edilmiş ve operasyon sonrası en az 12 aylık izlemi olan hastalar dahil edilmiştir. Hastaların demografik verileri, operasyon bilgileri ve nihai patoloji sonuçları (evre, histolojik derece, histolojik alt tipi) kaydedilmiştir. Hastaların hastalıksız ve genel sağkalım süreleri kaydedilmiştir. Hastaların mevcut parafine gömülü dokularından kesitler alınarak, bu kesitlerde immunohistokimyasal olarak lenfositler üzerinde bulunan moleküller olan CD3, CD4, CD8, CD20 (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ) ve FoxP3 (Abcam, USA) ekspresyonları değerlendirilmiştir. Bu moleküllerin ekspresyon düzeyleri ile sağkalım süreleri arasındaki ilişki değerlendirilmiştir. Bulgular: Çalışmada, over kanseri nedeniyle opere edilen 62 hasta değerlendirilmiştir. Bu hastalardan, 21'i erken evre (Evre I-II), 42'si ileri evredir (evre III-IV). 14 ileri evre olgunun, arşiv materyalinde omental metastaz odağına ait parafin blokları bulunmuş; bu olgularda, primer odak ve metastatik odak karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir. İleri evre olgularda operasyon öncesi serum CA125 düzeyi, seröz histoloji ve yüksek dereceli tümör görülme oranı erken evreye göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Ortalama takip süresi 87 aydır. Erken evrede hastalıksız sağkalım (DFS) 108 ay, genel sağkalım (OS) 111 ay iken, ileri evrede hastalıksız sağkalım 36.4 ay, genel sağkalım 74.6 ay olarak bulunmuştur (DFS için p=0.0001, OS için p=0.006). Tüm olgular bir arada değerlendirildiğinde, CD3+ ve CD8+ T lenfosit infiltrasyonu, yüksek dereceli, ileri evre ve omental metastazı olan olgularda anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (sırasıyla CD3 için p=0.0001, p=0.029, p=0.016; CD8 için p=0.044, p=0.002, p=0.046). CD8+ T lenfosit infiltrasyonu olan hastalarda, hastalıksız sağkalım süresi, infiltrasyon olmayan hastalara göre anlamlı olarak daha az saptanmıştır (p=0.028). 5 yıllık hastalıksız sağkalım CD8+ T lenfosit bulunmayan grupta %67 iken, CD8+ T lenfosit bulunan grupta %39'dur. Bu grupta genel sağkalım açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır. Diğer antijenleri içeren T lenfositlerin infiltrasyonu ile sağkalım arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır. Metastatik odaktaki T lenfosit infiltrasyonu ile sağkalım arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır. Sonuç: CD3+ ve CD8+ T lenfosit infiltrasyonu over kanserinde ileri evre, yüksek dereceli tümör ve omental metastaz ile ilişkili bulunmuştur. CD8+ T lenfosit infiltrasyonu bulunan hastalarda, hastalıksız sağkalım daha az bulunmuştur. Sonuç olarak over kanserinde, CD3+ ve CD8+ T lenfosit infiltrasyonu, over kanserinde kötü prognoz ile ilişkilidir.
Çocuk ve adölesan over patolojilerinde uzun dönem cerrahi sonuçlarımızın değerlendirilmesi
Cerrahi müdahale çocukluk çağı çok çeşitli over ve adneks patolojilerinde sıklıkla gerekmektedir. Çocukluk çağının diğer cerrahi hastalıklarına göre daha nadir görülmekle birlikte over ve adneks sorunlarının büyük kısmı cerrahi müdahaleye gerek duymaktadır. Bu araştırmanın amacı, çocuk ve adölesanlarda over patolojlerinde uygulanan cerrahi tekniklerin uzun dönem sonuçlarının araştırılmasıdır. Araştırmaya Mayıs 1995-Mayıs 2015 tarihleri arasında kliniğimizde adneks patolojisi nedeniyle ameliyat edilmiş 240 hasta edilmiştir. Hastaların; şikayetleri, yaşları, cinsiyetleri, semptomları, preoperatif laboratuvar sonuçları görüntüleme tetkikleri, yapılan operasyonlar, postoperatif hastane kayıtları incelenmiştir. Çalışmamızın ikinci aşamasında ise ulaşılabilen hastalara telefon viziti yapılarak klinik şikayet, medeni durum, gebelik öyküsü, menstrüel özellikler, oral kontraseptif kullanımı, ek operasyon geçirme öyküleri sorgulanmıştır. Ek olarak son bir yıl içerisinde kan hormon tetkiki ve/veya pelvik USG yapılmış hastaların sonuçları kaydedilmiştir. Hastaların operasyon sırasındaki yaş ortalaması 13,8±3,4 olarak saptanmıştır. Olguların %58'i kliniğimize acil şikayetler nedeniyle başvurmuş, %42'si ise elektif şartlarda ameliyat olmuşlardır. Olguların %87,9'u kliniğimizde tek operasyon geçirmiş iken %10,4'ü iki, %1,6'sı ise üç operasyon geçirmiştir. Over kitlesi nedeniyle yapılan operasyon sayısı 85, over torsiyonu nedeniyle yapılan operasyon sayısı 66, over kisti nedeniyle yapılan operasyon sayısı 102 olarak saptanmıştır. Olguların %79,6'sına (n=191) ulaşıldı. 3 olgu izlem sürecinde kaybedilmiş, 3 olguya bilateral ooferektomi uygulanmıştı. Kalan 185 olgunun sorgulanma sırasındaki yaş ortalaması 21,5±5,8 [ortanca yaş: 20,9 (4,0-36,3)], ortama izlem süresi ise 7,6 ± 5,1 yıl [ortanca izlem süresi: 6,2 (2,1-22,3) yıl] olarak saptandı. 11 olgu sorgulanma sırasında premenarşiyal dönemdeydi. Premenarşiyal dönemdeki olguların sorgulanma sırasında ortanca yaşı 11 (4,0-13,4) yaş olarak saptandı. Çalışmamızdaki olguları over koruyucu cerrahi ve tek taraflı ooferektomi olanlar olarak iki gruba ayırıp değerlendirdiğimizde, menarş yaşları arasında anlamlı farklılık olmasa da, metroraji, dismenore ve oligomenore şikayetleri over koruyucu cerrahi grubunda istatistiksel olarak anlamlı fazla olduğu saptanmıştır. Over torsiyonlarının hiç birinde altta yatan malignite saptanmamıştır. En sık altta yatan neden premenarşiyal olgularda over kistleri iken (%45,4), postmenarşiyal olgularda torsiyonlar en sık altta yatan bir lezyon olmadan gerçekleşmiştir (%36,4). Over torsiyonlarında fiksasyon uygulanan ve uygulanmayan olgular arasında gebelik başarısı açısından farklılık saptanmamıştır. Over kistlerinde olguları iki grup halinde değerlendirdiğimizde serimizdeki olguların %63,2'sine unroofing uygulanmıştır. İki grup arasında, ipsilateral nüks ve asenkron kontralateral kist oranlarında, menstrüel özellikler, başarılı gebelik oranları ve kan hormon profilleri arasında anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Over kitlelerinde olguların %72,2'sine over koruyucu cerrahi uygulanmıştı. 72 benign ovaryan kitlenin 39'unu (%54,2) matür kistik teratomlar oluşturmaktaydı. MKT'larda asenkron metakron kitle %5,1, ipsilateral nüks kitle %5,1 oranlarında saptandı. 13 müsinöz kistadenom tanılı olgunun 3'ünde (%23,1) ipsilateral nüks kitle saptanmıştır. Malign over kitlelerinin %76,9'unu malign germ hücreli over tümörleri oluşturmakta olduğu saptandı. Serimizde over kitlelerinde olguların menstrüel özelliklerine bakıldığında metroraji ve dismenore şikayetlerinin over koruyucu cerrahi grubunda anlamlı olarak yüksek olduğu saptanmıştır. Olguların gebelik öyküleri ve kan hormon değerlerinde anlamlı farklılık saptanmamıştır. Matür kistik teratom olgularında over koruyucu cerrahi ve ooferektomi arasında ipsilateral nüks ve asenkron metakron teratom oranlarında anlamlı farklılık bulunmamıştır. Tüm olguları eksplorasyon şekline göre iki grup halinde değerlendirdiğimizde laparoskopi grubunda laparotomiye göre dismenore şikayeti anlamlı olarak fazla bulunmuştur. Olguların kan hormon değerleri, prematür ovaryan yetmezlik oranı ve gebelik öyküleri arasında anlamlı farklılık bulunmamıştır. Sonuç olarak; ooferektomi uygulanan olguların ovaryan fonksiyonlarında ve fertilitelerinde etkilenme olmadığı, over torsiyonlarında, detorsiyon uygulanan olguların ovulasyon sorunlarının ooferektomi grubuna göre istatistiksel anlamlı olarak fazla olduğu, detorsiyon ile fiksasyon uygulanan olgularda, fiksasyon yapılmayan gruba göre fertilitelerinde anlamlı farklılık bulunmadığı, torsiyon nedeniyle ooferektomi uygulanan olgularda kontralateral torsiyon riski oransal olarak yüksek olmasına rağmen detorsiyon grubundan istatistiksel olarak anlamlı farklı olmadığı, over torsiyonlarında altta yatan neden olarak malignite saptanma olasılığının düşük olduğu, kistlerde uygulanan cerrahi tekniğin ovulasyon sorunlarını etkilemediği, kistlerde uygulanan cerrahi tekniğin rekürrensi etkilemediği, kistlerde uygulanan cerrahi tekniğin fertiliteyi etkilemediği, ovaryan kitlelerde uygulanan ooferektomi ve over koruyucu cerrahi arasında fertilite açısından anlamlı farklılık bulunmadığı, matür kistik teratom nedeniyle ooferektomi uygulanan olgularda kontralateral benzer kitle olasılığının over koruyucu cerrahi grubuna göre daha yüksek olmadığı, laparoskopi ve laparotomi uygulanan olguların fertilitelerinde anlamlı farklılık bulunmadığı saptanmıştır.
Leptin hormonunun OVCAR-3 ve MDAH-2774 over kanseri hücre serilerinde hücre çoğalmasına etkileri ve sitokin/büyüme faktörü değişimleri
Obezite çeşitli kanser tiplerinin gelişimiyle sıkı bağlantılı bir hastalıktır. Epidemiyolojik ve deneysel çalışmalar beslenme ve kanser arasındaki ilişkiyi ortaya koymaktadır. Obezitenin, kanser riskini hangi biyolojik mekanizmalarla ve nasıl etkilediğine dair yapılan çalışmalar; farklı kanser türleri için farklı mekanizmaların söz konusu olabileceğini göstermektedir. Obez hastalarda leptin seviyelerinin normal populasyona göre daha yüksek olduğu bilinmektedir. Overde leptin reseptörü eksprese olması ve foliküler sıvıda leptin bulunması leptinin over fonksiyonlarında rolü olduğunun göstergesidir. Bu çalışmada leptinin over kanseri hücrelerinde (OVCAR-3 ve MDAH-2774) hücre çoğalmasına ve sitokinlerin seviyeleri üzerindeki etkileri ortaya koymak amaçlanmıştır. 24 ve 48 saat serum açlığına bırakılan OVCAR-3 ve MDAH-2774 hücre hatlarında artan konsantrasyonlarda leptin uygulamasının (0.5-400 ng/ml) 24, 48 ve 72 saat sonunda hücre çoğalması üzerindeki etkilerini belirlemek amacıyla XTT testi, sitokin miktarlarındaki değişimleri belirlemek amacıyla sitokin array (Human Cytokine Array C5, RayBiotech) yöntemi kullanılmıştır. Elde edilen bulgular ANOVA ve ardından Dunnett's istatistiksel analizleriyle değerlendirilmiştir. Çalışmamızda 24 ve 48 saat serum açlığına bırakılan hücre hatlarında leptin uygulamasının hücre çoğalmasını artırdığı gözlenmiştir. 48 saat serum açlığına bırakılan OVCAR-3 hücre hattında 50 ng/ml leptin uygulaması ile 24. saatte hücrelerin kontrol hücrelerine göre %187.4 oranında çoğalması ile maksimum etki görülmüştür. 24 saat serum açlığına bırakılan MDAH-2774 hücre hattında ise 25 ng/ml leptin uygulaması ile 72. saatte hücrelerin kontrol hücrelerine göre %127.1 oranında çoğalması ile maksimum etki gözlenmiştir. Leptin uygulaması sonucu her iki hücre hattında da interlökin ailesinden IL-3 ve IL-10 seviyelerinde artış, IL-2 seviyelerinde azalma, kemokinlerden MCP-2/CCL8 ve MCP-3/CCL7 seviyelerinde azalma ve insülin benzeri çoğalma faktörü bağlanma proteinleri (IGFBP) IGFBP-1, IGFBP-2 ve IGFBP-3 miktarlarında artış görülmüştür. OVCAR-3 hücre hattında leptin uygulaması ile interlökin ailesinden IL-1 seviyesinde artış belirlenmiştir. MDAH-2774 hücre hattında ise antianjiyojenik özellikteki IFN- γ miktarında azalma, inflamatuvar bir sitokin olan TGF- β miktarında artış görülmüştür. Epidemiyolojik araştırmalar, obezitenin over kanseri insidansını arttırdığını, yaşam süresini ve nüks riskini arttırdığını göstermektedir. Bu çalışma klinik gözlemlerin altında yatan ve henüz tam olarak aydınlatılmamış olan moleküler mekanizmalar açısından bir kaynak oluşturabilir. Anahtar kelimeler: Leptin, over kanseri, obezite, sitokin, serum açlığı.
Over kanserinin sisplatine direncinde uzun kodlanmayan RNA H19'un rolü
Epitelyal over kanserinin mortalitesi jinekolojik kanserlerde en yüksek sırada yer almaktadır. Epitelyal over kanserli hastaların çoğunda yüksek dereceli seröz kanser tipi gözlenir ve hastaların %75'i ileri 3.evredir. İleri evre over kanserlerinde cerrahiye ek olarak kemoterapi uygulamak standart bir yaklaşım haline gelmiştir. Platin bazlı kemoterapi (paklitaksel veya dosetaksel ile kombinasyon halinde) birinci seçenek kemoterapi arasında yer almaktadır. Platin'in (sisplatin veya karboplatin) klinik yararlılığının ana sınırlaması, yüksek kemorezistans insidansıdır. Bu kemoterapiye direncin nedenini belirlemek için kanser hücreleri ile ilgili çalışmaların yapılması gereklidir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda kemoterapiye karşı direnç ve uzun kodlanmayan RNA'lar arasında bazı ilişkiler saptanmıştır. İnsan genomununda protein kodlama kapasitesine sahip olmayan transkriptler kodlanmayan RNA (ncRNA) olarak adlandırılmaktadır. Bu ncRNA'lar uzunluklarına göre küçük kodlanmayan RNA'lar (sncRNA) ve uzun kodlanmayan RNA'lar (lncRNA) olarak iki ana kategoriye ayrılır. LncRNA'lar birçok kanser türünde önemli rol oynar. LncRNA'lar tümör hücresinin hayatta kalması ve ölümünde önemli bir rol oynadığından, lncRNA'ların hücre büyümesini inhibe ederek ve hücre apoptozunu teşvik ederek tümör hücrelerini yok etmeyi amaçlayan kemoterapiye hücre duyarlılığını da değiştirebileceği düşünülebilir. Son yıllardaki çalışmalar, lncRNA H19'un çeşitli insan kanserlerinde tümörün başlaması, ilerlemesi ve nüksetmesinde kritik bir rol oynadığını göstermektedir. Bu çalışmada lncRNA H19'un ekspresyonu ile over kanserinin sisplatine direnci arasındaki ilişkinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Bu çalışmaya over kanseri tanısı konulduktan sonra sisplatin ile tedavi edilmiş hastalar dahil edilmiştir. Hastalara ait formalinle sabitlenmiş, parafine gömülü over doku örnekleri kullanılmıştır. Arşiv doku örnekleri iki gruba ayırılmıştır: 1.grup sisplatine duyarlı hastalar, 2.grup ise sisplatine dirençli hastalardır. Tüm dokulardan RNA izolasyon kiti ile RNA izolasyonu yapılmış, daha sonra cDNA sentez kiti ile cDNA elde edilmiştir. Elde edilen cDNA'lar kalıp olarak kullanılıp lncRNA H19 geninin ekspresyonu Real Time PCR kullanılarak kantitiatif olarak ölçülmüştür. Çalışmamızda Dirençli ve Duyarlı gruplar karşılaştırıldığında Dirençli grupta lncRNA H19'un ekspresyon düzeyinin istatistiksel olarak anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir.
Tip 1 kollajenin over kanseri hücre hattında hücre proliferasyonu ve hox gen ekspresyonuna etkisinin araştırılması
Over kanseri, dünya üzerindeki çoğu kadın için ölümcül jinekolojik hastalıklardan biridir. Dünya çapında kadınlar arasında en yaygın yedinci kanserdir ve iyileştirilmiş tedavi stratejilerine rağmen, over kanseri olan hastalarda genel sağkalım oranı, yaklaşık %46 ile devam etmektedir. Over kanserinin ilerlemesine sebep olan faktörler arasında; yaş, aile öyküsü, fertilizasyon sorunları, obezite, hareketsiz yaşam tarzı, hormon replasman tedavisi, tüp bebek tedavisinde kullanılan ilaçlar ve endometriozis yer almaktadır. Over kanseri riski ile infertilite ve menopoz gibi durumlar arasında güçlü bir korelasyon bulunmaktadır. HOX genleri, embriyonik gelişimi düzenleyen transkripsiyonel düzenleyicileri kodlayan evrimsel olarak korunmuş genlerdir. HOX genleri hücre farklılaşması, hayatta kalma, proliferasyon, anjiyogenez, otofaji, inflamasyon ve apoptozise müdahale edebilirler. Over kanseri hücre hattının tip I kollajen varlığında, kontrol grubuna göre proliferasyon ve HOX genlerinin ekspresyonu (ifadesi) üzerindeki etkisinin araştırıldığı bu çalışmada SKOV-3 hücreleri iki farklı deney grubunda kültüre edilmiştir. Proliferasyon testi ölçümü 24, 48 ve 72. saatlerde yapılmıştır. HOXA10 ve HOXB7 gen ifadeleri, hücrelerin %80 konfluent oldukları kültür süresinde RNA izolasyonları yapılarak RT-PCR ile analiz edilmiştir. SKOV-3 hücrelerin 72. saatte kollajen grubunun proliferasyon oranı kontrol grubuna göre anlamlı olarak artış göstermiş (p<0.0001), 24. ve 48. saatlerde gruplar arası anlamlı istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık görülmemiştir. Çalışmada HOXA10 gen ifadesi her iki deney grubunda negatif bulunmuştur. Kollajenli ortamda kültüre edilmiş SKOV-3 hücrelerin HOXB7 gen ifadesi kontrol grubuna göre istatistiksel olarak iki kat artış gösterdiği görülmüştür (p<0.0001). Elde ettiğimiz veriler doğrultusunda, infertil kadınların, endometriozis gibi altta yatan nedenleri göz önünde bulundurularak, tüp bebek uygulamalarında genetik olarak da araştırılmasının, gebe kalma başarısı ve kanser ile ilgili olası risklerinin takibi açısından önemli olacaktır.
Piraklostrobinin SKOV-3 over kanseri hücre hattında proliferasyona ve migrasyona etkisinin araştırılması
Over kanseri, dünyada kötü huylu tümörler arasında yedinci, kadınlarda kanserden ölüm nedenleri arasında ise sekizinci sırada yer alır. Over kanseri risk faktörleri arasında, beslenme, yaşam tarzı, genetik ve çevresel faktörler sayılabilmektedir. Stobilurin pestisitler sınıfında yer alan piraklostrobin, mantar hücrelerinin mitokondriyal solunum aktivitesine etki ederek mantarların ölümüne neden olur. Bu pestisit çeşidinin mitokondriyal solunuma etki ediyor olması, birçok omurgalı ve omurgasız su türü canlıları için zehirli olduğu bildirilmiştir. Pestisitlerin yüksek yoğunlukta bilinçsiz kullanılması tarım işçilerini ve çevresini pestisitlere maruz bırakmaktadır. Piraklostrobin maddesinin over kanseri üzerindeki etkisi hakkında ve karsinojenite sınıfının belirlenmesi hakkında henüz yeteri kadar çalışma yapılmamıştır. Bu çalışmada over kanseri hücre hattı olan SKOV-3, ardışık dozlarda piraklostrobine maruz bırakıldı ve CCK-8 temelli sitotoksisite analiz kiti kullanarak proliferasyona etkisi gözlemlendi. SKOV-3 over kanseri hücrelerinde piraklostrobin maddesinin hücre proliferasyonunu tetiklediğine dair anlamlı bir değişiklik bulunamadı. Piraklostrobin uygulanmış SKOV- 3 hücrelerinin migrasyona etkisi kontrol grupları ile benzer tespit edildi. Araştırılan dozlarda piraklostrobinin SKOV-3 hücre hattında proliferasyona ve migrasyona etkisinin olmadığı sonucuna varıldı.
Over kanseri ön tanılı hastalarda 'Risk of malignancy indeks (RMI)' çeşitlerinin karşılaştırılması
Adneksiyel kitle öntanılı hastanın operasyon öncesi RMI skorlama sistemlerinin kullanılması ile yeterli cerrahi tedavi, yeterli operasyon hazırlığı ve yeterli ekip-ekipman hazırlığı yapılması sağlanmaya çalışılmıştır. Çalışmamızda 4 farklı malignite indekslerinden RMI-2 nin kullanılmasının daha doğru olacağı sonucuna varılmıştır.
Adneksiyel kitlelerin preoperatif malignite riskini belirlemede farklı klinik, ultrasonografik ve kan parametrelerinin öngörü değeri
Amaç: Adneksiyel kitle tanısı alan olgularda klinik özellik, görüntüleme ve laboratuar parametrelerinin kombine edilmesi ile preopreratif malignite riskini öngörmede yüksek güce sahip bir model oluşturmak. Yöntemler: 2010-2016 yılları arasında adneksiyel kitle nedeniyle opere edilen 636 olgunun preoperatif klinik, ultrason bulguları, tümör belirteçleri (CA 125, CA 19-9, CEA, AFP), tam kan parametreleri ile nötrofil-lenfosit oranı ve platelet-lenfosit oranları parametreleri incelenmiştir. Olgular postoperatif histopatolojik inceleme sonuçlarına göre benign (n=509) ve borderline/malign (n=127) over tümörü olarak iki gruba ayrıldı. İncelenen parametreler iki grup arasında anlamlı farklılık gösteren veriler saptanan eşik değerlerine göre kategorilere ayrıldıktan sonra lojistik regresyon analizi yapıldı ve malign kitlelerin preoperatif öngörüsünde etkili olan parametreler bulundu. Bu faktörlerin etki katsayılarına göre her bir parametreye puan verilerek bir risk olasılığı puanlaması yapıldı (ATATÜRK puanlama modeli). Bu puanlamaya göre olguların herbiri en az 1 en çok 7 puan aldılar. Bu modelin preoperatif maligniteyi öngörü performansı için sensitivite, spesifite, pozitif öngörü (prediktif) değeri (PPD), negatif öngörü (prediktif) değeri (NPD), pozitif olabilirlik oranı (Positive Likelihood Ratio, L+) ve negatif olabilirlik oranı (Negative Likelihood Ratio, L-) hesaplandı. İstatistiksel analizler SPSS ver. 17.0 istatistik programı kullanılarak yapıldı ve p<0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular: İki grup (benign ve malign histopatoloji) arasında istatistiksel anlamlı farklılık gösteren parametreler yaş, gravida, parite, menopoz süresi, CA 125, CA 15-3, CA 19-9, CEA, hematolojik parametrelerden eritrosit sayısı, hematokrit oranı, nötrofil sayısı ve oranı, lenfosit oranı, monosit oranı, platelet sayısı, PCT düzeyi, nötrofil-lenfosit oranı ve platelet-lenfosit oranları idi (p<0.05). Multivaryan lojistik regresyon analiz sonucunda olgunun postmenopozal olması, ultrasonografide patolojik bulgu sayısının ≥2 olması, CA 125 değerinin ≥45 U/ml olması, CA 15-3 değerinin ≥20 U/ml olması ve platelet-lenfosit oranının ≥155 olmasının kitlenin malignite riskini öngörmede anlamlı etkili faktörler olduğu görüldü. Puanlama sistemine göre alınan toplam puan ≥4 olduğunda %83.1 sensitive, %78.5 spesifite, %51.3 PPD, %94.4 NPD, L+ = 3.86, L- = 0.22 ve %79.5 doğruluk oranı ile malign kitlelerin preoperatif olarak saptanabildiği hesaplandı. Sonuç: Adneksiyel kitlesi olan olgularda yeni oluşturulan ATATÜRK puanlama sistemi ile yüksek sensitivite ile malignite öngörülebilmektedir. Bu sistem malignite olasılığı yüksek olan hastaların tersiyer jinekolojik merkezlere sevk edilerek yeterli cerrahi tedavi almasına olanak sağlayacaktır. Anahtar kelimeler: Adneksiyel kitle, pelvik kitle, ovaryan kitle, malignite, preoperatif öngörü
Over kanseri hastalarında leptin G-2548A ve leptinr-Q223R gen varyantlarının, serum leptin ve leptin reseptörü seviyeleri ile ilişkisinin araştırılması
Leptin ağırlıklı olarak adipoz dokudaki adipositler tarafından sentezlenek kana salınan, dolayısıyla kişinin yağ dokusu ile orantılı olarak serum düzeyleri yükselen bir hormondur. Leptinin iştah ve enerji homeostazı üzerindeki etkilerinin uzun yıllardır bilinmesine rağmen, son yıllarda yapılan çalışmalar leptinin kanser gelişiminde önemli rol oynayan migrasyon, büyüme, invazyon ve anjiyogenez gibi mekanizmalar ile de ilişkili olduğunu ileri sürmektedir. Bunun yanında, over kanseri tüm dünyada kadınlar arasında önde gelen mortalite nedenlerinden biridir ve obezitenin bu kanser türü için bir risk faktörü olabileceği düşünülmektedir. Leptin geninin promotor bölgesindeki Leptin G-2548A polimorfizmi adipoz dokuda artan leptin ekspresyonu ve salınımı ile doğrudan ilişkilidir. Leptin reseptör geninin ekstrasellüler domainini kodlayan bölgedeki LeptinR-Q223R polimorfizmi ise reseptörün fonksiyonunu etkileyerek, leptinin reseptörüne bağlanma yeteneğinde bozukluklar oluşturmakta ve bunun da sirkülasyonda artan leptin seviyesi ile ilişkili olduğu ileri sürülmektedir. Son zamanlar da yapılan epidemiyolojik ve moleküler düzeydeki araştırmalar bu polimorfizmlerin prostat, meme, kolorektal kanserler gibi kanserlere yatkınlık oluşturabileceğini iddia etmektedir. Biz de çalışmamızda bu bilgilerden yola çıkarak; over kanserli hastalarda Leptin G-2548A ve LeptinR-Q223R polimorfizmlerinin sıklığını ve leptin ile çözülebilir leptin reseptörü serum düzeylerini sağlıklı kontroller ile karşılaştırarak over kanseri ile olası ilişkisini değerlendirmeyi hedefledik. Çalışmamızda gruplarımız 61 over kanserli hasta ile 51 sağlıklı kadından oluşmaktadır. Leptin G-2548A ve LeptinR-Q223R genlerinin polimorfizmlerinin tayininde Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PZR), Restriksiyon Fragment Uzunluk Polimorfizmi (RFLP) ve Agoroz Jel Elektroforezi yöntemleri kullanılmıştır. Serum leptin ve çözülebilir leptin reseptör düzeyleri ise ELISA yöntemi ile ölçülmüştür. Çalışmamızda her iki polimorfizm, hasta ve kontrol grubu arasında genotip ve allel dağılımları açısından incelendiğinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Ayrıca, genotip dağılımına göre leptin ve çözülebilir leptin reseptör düzeyleri arasında da anlamlı bir fark bulunamamıştır. Serum leptin düzeyleri hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamlı bir şekilde yüksek bulunmasına rağmen, bu yüksekliğin hastaların vücut kitle indeksinin kontrollere göre yüksek olmasından kaynaklanabileceği düşünülmektedir. Leptin G-2548A ve LeptinR-Q223R gen varyasyonlarının, leptin ve çözülebilir leptin reseptör serum düzeylerinin over kanseri ile ilişkili olup olmadığını belirlemek için büyük gruplar kullanılarak yapılacak geniş kapsamlı araştırmaların daha güvenilir sonuçlar doğuracağı kanısındayız. Anahtar Kelimeler: Over kanseri, Leptin, Leptin reseptör
İnsan kallikrein 10 geni polimorfizminin over kanser gelişimi üzerine etkisinin araştırılması
Over kanseri dünya çapında ilerlemekte olan kadın hastalıklarının başında gelir. Over kanseri kadınlar arasında görülen kanser türleri arasında 5. sırada, genel olarak jinekolojik kanserler arasında ise 2. sırada yer alan ölüm oranı en yüksek olan jinekolojik kanser türüdür. TC. Sağlık Bakanlığı'nın 2009 yılında yayınladığı istatistiksel verilere göre over kanseri kadınlar arasında en sık görülen kanserler arasında 7. sırayı almaktadır. Kallikreinler yüksek substrat spesifitesine sahip serin proteaz ailesindendirler. Kallikrein (kininogen), arjinin ve lizin aminoasitleri arasından proteinleri kesen enzimlerdir. İnsan doku kallikrein-tipli peptidazlar fiziksel fonksiyonlar ile farklılaşmış 15 serin proteazdan oluşan bir ailedir. Kallikreinler; hücre büyümesinin düzenlenmesi ve farklılaşması, dokunun yeniden modellenmesi, anjiyogenez, deri dökülmesi, insan semen sıvılaşması, diş minesi oluşumu, nörodejenerasyon, inflamasyon, serviko-vajinal sıvı ve damarlanma gibi farklı fiziksel süreçlerde oldukça önemli rol oynar. Çalışmamıza over kanserli 50 kadın hasta ve 50 sağlıklı kontrol dahil edilmiş olup, gruplarda kallikrein 10 (KLK10) geni polimorfizmine bakılmıştır. Hasta ve kontrol grubu arasında genotip ve allel frekansları incelendiğinde istatistiksel açıdan anlamlılık gözlenmemiştir. Çalışma grupları arasında demografik veriler karşılaştırmalı olarak incelendiğinde açlık kan şekeri (AKŞ) ve kanser antijeni 125 (CA125) değerleri arasında anlamlılık gözlenmiştir. Saptanan bu değişikliklerin klinik tanıya yardımcı olması ve over kanserinde prognostik belirteç olarak kullanılabileceği düşünülmektedir. Anahtar Kelimeler: Over Kanseri, Kallikrein 10 (KLK10), Genotip, Allel, Polimorfizm.
Investigation of catechol-o-methyltransferase (COMT) gene VAL158MET polymorphism in ovarian cancer
Ovarian cancer is the seventh leading cause of death and is the eighth most common cancer among women. It has the highest mortality rate among all gynecological cancers. The prognosis of ovarian cancer is poor, especially when the disease is diagnosed at an advanced stage. The COMT enzyme synthesized from the Catechol-O-Methyltransferase (COMT) gene detoxifies the carcinogenic catechol estrogens. This enzyme catalyzes the methoxylation reaction to produce 2-methoxy estradiol. This metabolite induces apoptosis and suppresses carcinogenesis. In the COMT gene, the Val158Met polymorphism results in a decrease in the activity of this enzyme, resulting in the accumulation of carcinogenic catechol estrogens. This thesis study, it is aimed at examining the relationship of the disease with COMT Val158Met polymorphism which is thought to affect the risk of ovarian cancer. The two groups were seperated as a patient group with ovarian cancer (n = 47) and control group (n = 47). Genotyping of both groups was determined by Real-Time PCR, and the statistical analysis of the data was performed by SPSS program. According to our results, GG genotype (homozygote wild type) was found in 12 (25.5%), GA genotype (heterozygote type) in 22 (46.8%), AA genotype (homozygote variant type) in 13 (27.7%) in the control group statistically. In the patient group, genotype distributions were determined 17 (37.8%), 19 (42.2%) and 9 (20%) respectively. There was no significant relationship in comparison with genotypes between patient and control groups (p=0.413). This study could provide a novel approach for the clinical treatment of ovarian cancer. Key words: Polymorphism, Catechol-O-Methyltransferase, Catechol Estrogen, Ovarian Cancer
Investigation of BRCA1 and BRCA2 mutations in breast and ovarian cancers
Breast cancer is the most prevalent malignant disease among women. Familial or germline mutations in tumor suppressor genes BRCA1 and BRCA2 cause breast cancer with 5-10% and 20-40% risk, respectively. These genes function in the repairment of double strand breaks of DNA through homologous recombination. The number of newly diagnosed ovarian cancer patients in 2018 was 295,414 and 184,799 of them resulted in death. Among women, the most common ovarian cancer is epithelial ovarian cancer, which resulted in at least 140,000 deaths per year. Malformation in DNA repair is associated with the onset of cancer formation as a result of polymorphism and altered gene function. The double stranded DNA breaks are repaired by homologous recombination with the activity of the RAD51 regulated by BRCA2. N372H is the most common non-synonymous polymorphism in exon 10 of BRCA2. This modified region is responsible for activation of the target gene transcription with histone acetyl transferases. The BRCA2 polymorphism N372H was investigated among voluntary breast and ovarian cancer patients in the Turkish population. For this purpose, the distribution of nucleotide change in these patients was compared with a healthy control group. The data obtained from results were statistically analyzed. In summary, no statistically significant results about showing the effect of N372H on breast and ovarian cancer were found. Due to low penetration, the sample size should be increased for further investigation.
HSP90 gen polimorfizmi ile over ve endometriyum kanseri arasındaki ilişkinin belirlenmesi
Over kanserleri kadınlarda görülen genital kanserlerinin %25'ini oluşturmaktadır. Gelişmiş ülkelerde görülen en sık ikinci jinekolojik kanser olarak belirtilmektedir. Ülkemizde ise Sağlık Bakanlığının 2002 yılındaki verilerine göre over kanseri jinekolojik kanserler içersinde en öldürücü olanı, kadın kanserleri içersinde de dördüncü öldürücü olan olarak tespit edilmiştir. Endometrium kanseri, gelişmiş ülkelerde, kadın genital sisteminin en sık malign tümörü olarak belirlenmiş ve olguların %75'i menopoz sonrası, genellikle evre 1'de semptomların varlığı ile başvuran kadınlardır. Etkin bir tarama testi olmamasına karşın, semptom vermesi nedeniyle % 75 olguda erken evrede teşhis edilebilmektedir. Isı şok proteinleri, ısı şoku, fiziksel stres ve çeşitli ajanlarla güçlü olarak uyarılan protein kümesi olarak tanımlanmaştır. Bu özelliklerin dışında da ısı şok proteinleri diğer temas ettiği proteinlerin yapısını düzenleyen ve modifiye eden moleküler şaperon olarak tarif edilmiştir. Isı şok protein gen transkripsiyonu, ısı şok faktör (HSF) denilen transkripsiyon faktörü ile düzenlenir, söz konusu faktör, stress durumlarında transkripsiyon aktivasyonunu başlatıcı etki yapar. HSP90'nın; Hsp90α (indüklenebilir/ major form), Hsp90β yapıcı/minor form) olmak üzere iki ana sitoplazmik isoform şekli mevcuttur. Hsp90α stres koşullarında uyarılırken, Hsp90β yapıcı protein olarak aktiftir. Kanserde rol oynayan mutant genlerin prtoeinlerini hücre içersinde stabilize etiğinden dolayı HSP90'nın moleküler seviyesi veya moleküler kapasitesi modifiye edilebilir kemoterapik ilaçlar geliştirilmiştir. Bu çalışmayla HSP90'nın HSP90AA1, HSP90AB1 ve HSP90B1 genlerindeki polimorfizmlerinin belirlenmesi sonucu over ve endometriyum kanser oluşumunda olası etkilerinin araştırılması, özellikle tedaviye yönelik biyobelirteçlerin erken dönemde belirlenmesi amaçlanmıştır. Çalışmamızda 77 over kanseri, 13 endometriyum kanseri ve 44 sağlıklı kontrol örneğinden elde edilen DNA'lar da Hakiki zamanlı PZR ile HSP90AA1 (rs4947), HSP90AB1 (rs13296) ve HSP90B1 (rs2070908) genlerinde polimirfizmlere bakılmıştır. Çalışmanın sonuçlarına göre; HSp90AA1 ve HSP90B1 genleri açısından over ve endometriyum kanserleri arasında istatistiksel olarak anlamlılık bulunamamıştır. HSP90AB1 geni açısından over kanseri ve kontrol grupları kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunamazken, endometriyum kanserinde CC genotipi taşıma sıklığı kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmuştur. Buda bize HSP90AB1 genotipinin endometriyum kanseri riskini artırabileceğini düşündürmektedir. Bu çalışmadan elde edilen sonuçlar literatürdeki HSP90AA1, HSP90AB1 ve HSP90B1 geni açısından over kanseri ve endometriyum kanserlerini inceleyen ilk çalışma niteliğindedir.
Solid tümörlü kanser hastalarında C-C motif kemokin ailesinden monosit kemotaktik protein-1 (MCP-1) ve kemokin reseptör-2 (ccr2) varyantlarının araştırılması
Tümörü oluşturan hücre gruplarına göre isimlendirilen solid tümörler, kanserlerin büyük bir kısmını oluşturmaktadır ve malign ile bening tümörler olarak ikiye ayrılmaktadır. Çalışmamızda ele aldığımız solid tümörler; akciğer kanseri, kolorektal kanser, meme kanseri, over kanseri ve tiroit kanseridir. Çalışmamızda toplamda 28 akciğer kanseri hastası (4 kadın, 24 erkek), 34 kolorektal kanser hastası (12 kadın, 22 erkek), 23 tiroit kanseri hastası (20 kadın, 3 erkek), 27 meme kanseri hastası (25 kadın, 2 erkek) ve 30 over kanseri hastası dahil edilmiştir. Çalışmamıza katılmayı kabul eden 66 sağlıklı gönüllünün 27si kadın ve geri kalan 39u erkektir. CCR2 V64I varyantının genotipinin belirlenmesi için, tek nükleotit değişimini içeren PZR amplikonları BsaB1 enzimi ile muamele edilmiştir. MCP-1 A2518G varyantının genotiplenmesi için bu tek nükleotit değişimini içeren PZR ürünleri PvuII enzimi ile muamele edilmiştir. Enzimler yabanıl tip PZR ürünlerini kesmezken değişimin olduğu PZR ürünlerini kesecek şekilde seçilmiştir. Elde edilen verilerin istatistiksel analizi IBM SPSS 20 paket programı ile yapılmıştır. Bu çalışmanın sonucunda kolorektal kanser ve akciğer kanseri ile CCR2 V64I varyantı arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı ilişki gözlenmiştir (p<0,0001). Ayrıca, MCP-1 A2518G varyantı AG ve AA genotipleri ve meme kanseri arasındaki ilişki istatistiksel anlamlı bulunmuştur (Sırasıyla AG genotipi için χ2=5,082; p<0,024, OR:2,843, %95CI: 1,129-7,160 ve AA için χ2=5,687; p<0,017, OR:0,319, %95CI: 0,122-0,833). Çalışmamız kolorektal kanserlerde, over kanserinde ve tiroit kanserinde CCR2 V64I ve MCP-1 A2518G ve ayrıca meme kanserinde MCP-1 A2518G tek nükleotit değişimlerinin incelendiği ilk çalışma olma niteliği taşımaktadır.
Arı sütünün ovaryum kanser hücrelerinin proliferasyonu ve apoptozisi üzerine etkisi
Arı sütü, antitümörik, antibakterial, antiallerjik, antikanserojenik ve immünomodülatör gibi pek çok biyolojik aktiviteye sahip doğal bir birleşiktir. Ovaryum kanseri, en sık görülen kanser türleri arasında dördüncü sırada yer almakta ve özellikle epitelyal over kanseri, tüm ovaryum malign hastalıkların yaklaşık % 90'ını oluşturmaktadır. Sunulan çalışmanın amacı, arı sütünün farklı doz ve sürelerinin, epitelyal ovaryum kanserleri içinde görülme sıklığı en fazla olan seröz tipte epitelyal over kanseri üzerine proliferatif veya apoptotik etkilerinin araştırılmasıdır. Bu amaçla, Skov-3 insan over adenokarsinoma hücre soyundaki hücreler, McCoy besiyerinde çoğaltıldı ve 6'lı well platelere ekildi. Arı sütünün stok solüsyonu hazırlandı (1000mg arı sütü 10ml distile suda çözdürülerek) ve hazırlanan stok çözeltiden 1mg/ml, 5mg/ml, 10mg/ml, 20mg/ml ve 50mg/ml arı sütü dozları medyum içine eklenerek 24, 48 ve 72 saat boyunca inkübe edildi. Arı sütü uygulaması sonrasında, yapılan hücre canlılık testini (Tripan Blue) takiben, arı sütünün proliferatif etkisini belirlemek amacıyla Ki-67, apoptotik etkisini belirlemek amacıyla aktif caspase-3 ve aktif PARP-1R ifadeleri immunositokimyal ve immunfloresan yöntemle incelendi. Ayrıca apoptozisin belirlenmesi için kullanılan TUNEL yöntemi ile immunositokimyasal ve immunfloresan bulgular desteklendi. Deneylerin sonucunda, arı sütünün 1mg/ml ve 24 saat uygulamasının hücre proliferasyonu ve apoptozis üzerine etkili olmadığı, ancak genel olarak 50 mg/ml'lik 72 saat arı sütünün kanser hücrelerinde proliferasyonu inhibe ettiği, apoptozisi ise indüklediği belirlendi. Sonuç olarak, ovaryum kanseri üzerine alternatif bir tedavi olarak arı sütünün, gerek monoterapik gerekse kombine kullanımının yeni deneysel protokollere temel oluşturabileceği düşünülmektedir.
Over kanserinde klinik ve laboratuvar parametrelerin sağkalım ileilişkisi
Giriş ve amaç: Over kanseri, jinekolojik kanserler arasında en sık görülen ikinci kanserdir ve ayrıca en sık ölüm sebebidir. Over kanserinin prognozu hastalığın evresiyle yakın ilişkilidir. Literatürde over kanseri ile ilgili olarak klinik ve laboratuar parametreleri ile sağkalım arasındaki ilişkiyi gösteren yeterli çalışma mevcut değildir. Bu nedenle çalışmamızda, over kanserli hastaların tanı anındaki evreleri, metastaz yerleri, parite ve gravite sayıları, menopoz yaşları, uygulanan tedaviler, laboratuar parametreleri (CA-125, CEA, CRP, albumin, kreatinin) ile genel sağ kalım (GS) ve progresyonsuz sağ kalım (PFS) arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık. Materyal-Metod: Bu çalışmada, 11.04.2012 ile 18.12.2020 tarihleri arasında Gaziantep Üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalına başvurmuş ve over kanseri nedeniyle tedavi edilen 83 hasta retrospektif olarak değerlendirildi. Hastaların GS, PFS ve demogratif verileri ile , laboratuar parametrelerini, tanı anındaki evrelerini, metastaz yerlerini karşılaştırdık. Bulgular: Hastaların tanı anında ortanca yaşı 57 (min-max:18-85) idi. Menapoz döneminde olan 70 hastanın ortanca menapoz yaşı 48 (min-max:18-57) idi. Tanı anında 63 hastada asit mevcuttu. Hastalarda en sık saptanan histopatolojik alt tip HGSC (High grade serous carcinoma) (65 hasta) iken en az saptanan alt tip ise brenner tümörü idi. Tüm hastaların %41'i (34 hasta) tanı anında Evre IIIC hastalığa sahipti. Hastaların %72.3'ünde (60 hasta) tanı anında metastatik lezyonlar mevcuttu. En sık metastaz yeri %37.3 (31 hasta) ile kolon ve ince bağırsak idi. Hastaların %26.5'inde (22 hasta) WT1 ile boyanma mevcuttu. Östrojen ile boyanma oranı %34.9 (29 hasta) ve progesteron ile boyanma oranı ise %30.1 (25 hasta) idi. Hastaların ortalama GS 36.85±24.18 ay ve ortanca GS 31.5 (1.4-91.8) ay olarak hesaplandı. Elde ettiğimiz verilere göre ortanca sağkalım oranı 12 ay için %93, 24 ay için %81.6, 36 ay için %69.9 ve 60 ay için ise %43.9 idi. Çalışmamızda hastaların tanı anındaki CA-125 ve WT1 boyanma özelliği ile GS arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptandı. Hastaların GS süresi tanı anındaki CA125 değeri düşük olanlarda yüksek saptandı (p=0.011). Aynı şekilde tümörü WT1 ile boyanma özelliği göstermeyen hastaların GS süresi anlamlı derecede yüksek saptandı (p=0.036). Hastaların ortalama PFS süresi 19.12 ± 16.33 ay, ortanca PFS süresi ise 13 (12 -91.8) ay olarak saptandı. Çalışmamızda WT1 boyanma özelliği ile PFS arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptandı (p=0.040). Tümörü WT1 ile boyanma özelliği gösteren hastaların PFS anlamlı derecede yüksek saptanmıştır. Sonuç: Çalışmamızdaki sonuçlar göz önünde bulundurulduğunda over kanserinde postmenopozal dönemde batında asitin çok sık bir bulgu olduğu görülmektedir. Özellikle erken postmenapozal kadınlarda yeni gelişen asitte over kanseri ayırıcı tanı olarak mutlaka akılda bulundurulmalıdır. Ayrıca çalışmamızın sonuçlarına göre over kanserli hastalarda metastaz açısından ilk değerlendirilmesi gereken sisteminin gastrointestinal sistem olduğu görülmektedir. Genel sağkalımı göstermede WT1 ve tanı anındaki CA125 düzeyinin önemli birer belirteç olduğu düşünülmektedir. Tek başına bir parametrenin PFS'i tahmin etmede yeterli olmayacağı görülmektedir. Birden çok parametreyi bir arada kullanarak geliştirilecek modeller ile PFS tahmin çalışmalarının daha doğru sonuçlar verebileceği düşünülmektedir. Anahtar kelimeler: Genel sağkalım; Progresyonsuz sağkalım; WT-1; Östrojen; Progresteron; Over kanseri